Хумира — инструкция по применению

Форма выпуска и состав

Оренсию выпускают в следующих лекарственных формах:

• раствор для подкожного введения 125 мг/мл: бесцветный или светло-желтого цвета, слегка опалесцирующий или прозрачный (по 1,007 мл в бесцветных стеклянных шприцах с автоматически убирающейся иглой или в обычных прозрачных стеклянных шприцах; в картонной пачке 1 обычный шприц либо 1 или 4 шприца с автоматически убирающейся иглой, а также инструкция к препарату и руководство по использованию шприца);
• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 250 мг: белый или почти белый порошок или пористая масса (по 262,5 мг в стеклянных флаконах, укупоренных резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой; в картонной пачке 1 флакон, 1 бессиликоновый стерильный шприц и инструкция по применению Оренсии).

Состав на 1 шприц с раствором для подкожного введения:

• действующее вещество: абатацепт – 125,875 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия гидрофосфат безводный, полоксамер, натрия дигидрофосфат моногидрат, сахароза, вода для инъекций.

Фасовку производят с учетом перезакладки в 0,7% (или 0,007 мл). Это необходимо для обеспечения гарантии полного извлечения заявленной дозы из шприца. Извлекаемое количество препарата соответствует 125 мг.

Состав на 1 флакон с лиофилизатом:

• действующее вещество: абатацепт – 262,5 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидроксид (до достижения pH 7,5), хлористоводородная кислота (до достижения pH 7,5), мальтозы моногидрат, натрия хлорид.

Фасовку производят с учетом перезакладки в 5% (или 12,5 мг). Это необходимо для обеспечения гарантии полного извлечения заявленной дозы из флакона. Извлекаемое количество действующего вещества из одного флакона соответствует 250 мг.

Побочные действия

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата Оренсия:

• пищеварительная система: часто – тошнота, диспепсические расстройства, диарея, афтозный стоматит, боль в животе, изъязвления слизистой оболочки ротовой полости; нечасто – гастрит;
• сердечно-сосудистая система: часто – приливы крови к коже, повышение артериального давления; нечасто – брадикардия, снижение артериального давления, васкулит, тахикардия, ощущение сердцебиения, чувство жара;
• дыхательная система: часто – обострение хронической обструктивной болезни легких, кашель; нечасто – одышка, затрудненное дыхание, бронхоспазм; редко – спазм в горле;
• психические и неврологические расстройства: часто – головокружение, головная боль, ощущение жжения и покалывания; нечасто – тревога, мигрень, нарушения сна (включая бессонницу), депрессия;
• органы чувств: часто – конъюнктивит; нечасто – снижение остроты зрения, сухость глаз;
• опорно-двигательный аппарат: часто – боль в руках и ногах; нечасто – боль в суставах;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – сыпь на коже (в том числе дерматит), кожный зуд, патологическое выпадение волос; нечасто – сухость кожи, эритема, склонность к образованию кровоподтеков, псориаз, повышенная потливость;
• половые органы и молочная железа: нечасто – обильные менструации, отсутствие менструаций;
• система кроветворения: часто – лейкопения; нечасто – тромбоцитопения;
• иммунная система: нечасто – реакции гиперчувствительности;
• доброкачественные и злокачественные новообразования: нечасто – плоскоклеточный ороговевающий рак кожи, базальноклеточный рак кожи, папилломы кожи; редко – злокачественные опухоли легких, лимфома;
• инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей (назофарингиты и трахеиты); часто – пневмония, ринит, инфекции нижних дыхательных путей (в том числе бронхиты), грипп, герпетические инфекции (в том числе герпес ротовой полости, простой герпес и опоясывающий лишай), инфекции мочевыводящих путей; нечасто – мышечно-скелетные инфекции, онихомикозы, кожные абсцессы, инфекции зубов, воспаление органов малого таза, пиелонефрит, сепсис; редко – инфекции желудочно-кишечного тракта, туберкулез, бактериемия;
• показатели лабораторных исследований: часто – повышение активности ферментов печени;
• прочие реакции: часто – астения, повышенная утомляемость, реакции в месте введения; нечасто – увеличение массы тела, гриппоподобный синдром.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Абатацепт – растворимый белок, который состоит из внеклеточного домена антигена-4-цитотоксических T-лимфоцитов, связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG1 (иммуноглобулина G1) человека. Молекулярная масса абатацепта составляет около 92 кДа (килодальтон). Это рекомбинантный белок, получаемый методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих. Препарат избирательно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, которые в свою очередь экспрессируют CD 28 (кластер дифференцировки 28). У больных с РА (ревматоидным артритом) активированные Т-лимфоциты присутствуют в синовиальной жидкости. Они играют важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита. Полная активация Т-лимфоцитов происходит, если получены два сигнала от антигенпрезентирующих клеток: сигнал 1 – для распознавания рецепторами Т-клеток специфического антигена; сигнал 2 (неспецифический­) – предполагает связывание молекул CD86 и CD80, расположенных на поверхности антигенпрезентирующих клеток, с рецепторами CD28, которые расположены на поверхности T-лимфоцитов. Абатацепт ингибирует второй путь, специфически связываясь с CD80 и CD86. Оренсия в большей степени влияет на ответ наивных (неактивированных) Т-лимфоцитов, чем Т-клеток памяти.

In vitro в исследованиях на животных показано, что абатацепт ослабляет воспаление и снижает образование антител, зависимое от Т-лимфоцитов. Он ингибирует активацию Т-лимфоцитов, что подтверждается снижением пролиферации и выработки в лимфоцитах цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-γ и Ф110-альфа). В опытах на крысах, имеющих коллаген-индуцированный артрит, препарат подавлял воспаление, снижал антигенспецифичную продукцию интерферона-γ и синтез антиколлагеновых антител.

Фармакокинетика

Фармакокинетика абатацепта после подкожного введения линейна. Минимальные и максимальные равновесные концентрации препарата в плазме достигались примерно через 85 суток после начала терапии и составляли 6,6–113,8 мкг/мл и 9,8–132,4 мкг/мл соответственно. При подкожном введении биодоступность абатацепта ниже, чем при внутривенной инфузии (около 79% от биодоступности Оренсии при внутривенном введении). Системный клиренс в среднем составляет 0,28 мл/ч/кг, а объем распределения – около 0,11 л/кг. Независимо от способа введения (подкожное или внутривенное) терминальный период полувыведения был равен 14,3 суток.

При многократном внутривенном введении абатацепта (в 1-й,15-й и 30-й дни, а далее 1 раз каждые 4 недели) максимальная плазменная концентрация и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») увеличивались пропорционально в интервале доз 2–10 мг/кг. После введения 10 мг/кг период полувыведения препарата составлял 13,1 день (он варьирует в диапазоне 8–25 дней), объем распределения – 0,071 л/кг (колеблется в диапазоне значений 0,02–0,13 л/кг), системный клиренс – 0,22 мл/ч/кг, равновесная плазменная концентрация – 25 мкг/мл, максимальная плазменная концентрация – 290 мкг/мл.

Установлено, что у больных с высокой массой тела клиренс абатацепта выше. Возраст пациента и его пол (с учетом коррекции на массу тела) не влияли на клиренс препарата. Клиренс Оренсии не изменяется при одновременном применении противовоспалительных средств, метотрексата и блокаторов фактора некроза опухоли.

Абатацепт является гидрофильным соединением и имеет своеобразную пространственную структуру, поэтому он не подвергается печеночному метаболизму с участием ферментов системы цитохрома P₄₅₀. Из-за большой молекулярной массы препарата его выведение с мочой маловероятно.

Данные о влиянии нарушений функции почек и/или печени на фармакокинетические параметры абатацепта отсутствуют.

У детей и подростков в возрасте 6–17 лет с диагнозом ювенильный идиопатический артрит после введения Оренсии в дозе10 мг/кг клиренс абатацепта был выше, чем у взрослых (0,44 мл/ч/кг по сравнению с 0,3 мл/ч/кг). Объем распределения составил 0,12 л/кг, а период полувыведения – 11,2 дней. Средние сывороточные концентрации препарата были ниже, чем у взрослых пациентов (из-за более высокого клиренса).

Лекарственное взаимодействие

Оренсия не рекомендуется применять одновременно с блокаторами фактора некроза опухоли, так как повышается риск развития серьезных инфекций. Если пациента переводят с терапии блокаторами фактора некроза опухолей на лечение абатацептом, необходимо контролировать его состояние из-за повышенного риска возникновения инфекций. Оренсию не рекомендуется применять совместно с другими биологическими препаратами, предназначенными для лечения РА (например, анакинрой), а также азатиоприном и препаратами золота.

Абатацепт разрешено комбинировать с базисными противовоспалительными средствами (салицилатами, глюкокортикостероидами, метотрексатом) и другими противовоспалительными препаратами, которые используются реже (сульфасалазином, лефлуномидом, хлорохином/гидроксихлорохином). При совместном применении с метотрексатом, глюкокортикостероидами, ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа и нестероидными противовоспалительными средствами клиренс абатацепта не изменялся.

В случае одновременного применения Оренсии с препаратами, которые вызывают снижение количества лимфоцитов, возможно потенцирование влияния абатацепта на иммунную систему.

Особые указания

Реакции повышенной чувствительности

Вероятность возникновения реакций гиперчувствительности имеется при лечении любыми белковыми препаратами для инъекционного введения. Такие реакции были зарегистрированы в ходе клинических исследований Оренсии. После первой инъекции препарата существует риск развития анафилактоидных или анафилактических реакций, в том числе угрожающих жизни. В постмаркетинговых исследованиях был отмечен единичный случай анафилаксии со смертельным исходом после первой внутривенной инфузии препарата.

При возникновении серьезных аллергических реакций введение Оренсии следует прекратить (независимо от способа введения) и начать соответствующее противоаллергическое лечение. В дальнейшем применение абатацепта не рекомендуется.

Инфекционные поражения

Во время терапии препаратом были зарегистрированы случаи развития инфекций, в том числе серьезных (пневмонии и сепсиса). У некоторых пациентов, особенно принимающих одновременно с абатацептом иммуносупрессоры, такие заражения заканчивались летальным исходом. При выявлении нового инфекционного заболевания в процессе лечения Оренсией необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом, а при развитии еще одной новой серьезной инфекции – полностью отменить абатацепт.

Перед назначением Оренсии больным с латентным туберкулезом следует провести стандартное противотуберкулезное лечение.

В ходе применения противоревматических средств возможна реактивация вируса гепатита B, поэтому перед началом терапии необходимо исключить наличие данной инфекции. Применение абатацепта у больных вирусным гепатитом не изучалось.

Злокачественные опухоли

Потенциальная роль Оренсии в развитии злокачественных опухолей не установлена. Частота возникновения новообразований при использовании инфузионной формы абатацепта была примерно одинакова как для больных, получавших препарат, так и для контрольной группы, получавшей плацебо.

Воздействие на иммунную систему

Лекарственные средства, влияющие на иммунный ответ, в том числе препарат Оренсия, способны изменять эффективность вакцинации, снижать устойчивость организма к инфекционным агентам и способность противостоять развитию злокачественных опухолей.

Во время лечения препаратом, а также в течение 3 месяцев после прекращения терапии не следует проводить вакцинацию с использованием живых вакцин (допустимо применение инактивированных вакцин). У детей до начала лечения абатацептом рекомендуется завершить плановую вакцинацию.

Установлено, что Оренсия не оказывает существенного влияния на эффективность иммунизации с помощью 23-валентной пневмококковой вакцины и тривалентной (трехкомпонентной) вакцины от сезонного вируса гриппа. После данных вакцин у большинства пациентов наблюдался рост титра антител, то есть иммунный ответ был адекватный.

Определение уровня глюкозы в крови

Тесты на содержание в крови глюкозы, проведенные в день введения абатацепта, могут оказаться ложноположительными (из-за реакции с мальтозой, которая входит в состав Оренсии). Для достоверного определения уровня глюкозы рекомендуется использовать методы, которые исключают реакцию с мальтозой.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Такие побочные эффекты, как головокружение и нарушение зрения, могут влиять на быстроту психомоторных реакций и способность к концентрации внимания, поэтому во время лечения Оренсией до определения индивидуальной реакции следует воздерживаться от потенциально опасных и сложных работ.

Описание действия

Продуцируемый путем технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичника китайского хомячка растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена человеческого антигена CLTA -4 (cytotoxic T-lymphocyte – associated antigen 4), связанного с модифицированным Fc фрагментом человеческого иммуноглобулина IgG1, селективный модулятор ко-стимуляции. Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимуляторный сигнал, который требуется для полной активации Т-лимфоцитов с эксперссирующимися на них CD28. Для полной активации лимфоцитов требуется два сигнала, которые поступают от антигенпредставляющих клеток: распознание специфического антигена с помощью Т-клеточного рецептора (сигнал 1) и второй ко-стимуляторный сигнал. Основной ко-стимуляторный путь включает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности антигенпредставляющих клеток с рецептором CD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с СD80/СD86, ингибируя этот ко-стимуляторный путь. Препарат в большей степени влияет на ответ T-лимфоцитов, не сталкивающихся ранее с каким-либо раздражителем, чем на ответ Т-лимфоцитов памяти. In vitro абатацепт модулирует зависимый от Т-лимфоцитов воспалительный и гуморальный ответ, ослабляет активацию человеческих Т-лимфоцитов (уменьшает скорость пролиферации и выработку цитокинов), уменьшает продукцию антиген-специфического ФНОα, интерферона-гамма, интерлейкина-2. В зависимости от дозы, абатацепт уменьшает содержание в сыворотке растворимого рецептора интерлейкина 2, являющегося маркером активации Т-лимфоцитов, интерлейкина- 6, являющегося продуктом активации макрофагов синовиальной оболочки и фибробластоподобных синовиоцитов при ревматоидном артрите, ревматоидного фактора – антител, продуцирующихся плазменными клетками, С-реактивного белка, маркера острой фазы реактивации воспаления. Кроме того, абатацепт уменьшает уровень содержания матриксной металлопротеиназы -3 и концентрацию ФНОα в сыворотке крови. После многократного введения (в 1 , 15, 30 сутки, а затем каждые 4 недели) у пациентов с ревматоидным артритом значения AUC и Сmax растут пропорционально дозе (в диапазоне доз 2-10 мг / кг). При введении дозы 10 мг / кг среднее значение t1/2 составляет приблизительно 13 суток (8-25 суток).
Системная кумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных ревматоидным артритом при введении доз препарата с интервалами в 1 месяц.
Клиренс абатацепта увеличивается пропорционально массе тела. Возраст и пол не влияют на клиренс. У детей клиренс препарата выше.
Исследования касающиеся применения для лечения лиц с нарушениями функций почек и печени не проводились.

Фармакологическое действие

Блокатор ко-стимуляции T-лимфоцитов. Представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена человеческого CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), сцепленного с модифицированным Fc (CH2 и CH3 области) фрагментом человеческого IgG1. Абатацепт продуцируется путем технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка. Приблизительный молекулярный вес абатацепта составляет 92 килодальтон.Абатацепт является модулятором ко-стимуляции взаимодействия CD80 и CD86 на антиген-презентирующих клетках (АПК) с CD28 на T-лимфоцитах.Абатацепт модулирует ключевой ко-стимуляторный сигнал, который требуется для полной активации Т-лимфоцитов с эксперссирующимися на них CD28. Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной оболочке у пациентов с ревматоидным артритом. Активированные Т-лимфоциты являются звеном патогенеза ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала, которые реализуются с участием АПК: идентификация специфического антигена рецепторами Т-клеток (1 сигнал); ко-стимуляторный сигнал, который обеспечивается за счет взаимодействия рецептора CD28 на Т-лимфоцитах и СD80/СD86 на АПК. Абатацепт специфически связывается с СD80/СD86, ингибируя этот ко-стимуляторный путь, что блокирует активацию Т-клеток.В экспериментальных исследованиях in vitro и на моделях у животных показано, что абатацепт подавляет ответ, связанный с образованием Т-лимфоцит-зависимых антител, и воспаление. In vitro абатацепт подавляет активацию T-лимфоцитов, что выражается уменьшением пролиферации и продукции цитокинов. Абатацепт уменьшает продукцию T-лимфоцитами антиген-специфического ФНОα, интерферона гамма и ИЛ 2. На модели коллагенового артрита (у крыс) абатацепт подавляет воспаление, уменьшает продукцию антиколлагеновых и антиген-специфическую продукцию интерферона гамма.В клинических исследованиях показано, что абатацепт в дозах приблизительно 10 мг/кг ингибирует активацию Т-лимфоцитов, уменьшает продукцию макрофагов, фибробластоподобных синовицитов и В-клеток, а также подавляет острую фазу реактивации воспаления. Наблюдалось уменьшение содержания в сыворотке растворимого рецептора ИЛ 2, маркера активации Т-лимфоцитов; ИЛ 6, продукта активации макрофагов и фибробластоподобных синовиоцитов; ревматоидного фактора, антитела, продуцирующиеся плазменными клетками; С-реактивного белка, маркера острой фазы реактивации воспаления. Кроме того, наблюдалось уменьшение сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-3, которая вызывает деструкцию хряща и тканевые структурные изменения. Также наблюдалось уменьшение сывороточного содержания ФНОα.ФармакокинетикаУ пациентов с ревматоидным артритом после инфузий абатацепта в дозе 10 мг/кг средние значения Cmax — 295 мкг/мл, T1/2 — 13.1 сут, системный клиренс — 0.22 мл/ч/кг, Vd — 0.07 л/кг. В диапазоне доз от 2 мг/кг до 10 мг/кг наблюдалось пропорциональное увеличение Cmax и AUC . При дозе 10 мг/кг Css достигалась к 60 дню и составляла в среднем 24 мкг/мл. При повторном введении абатацепта в дозе 10 мг/кг с интервалом 1 месяц кумуляции не наблюдалось.Абатацепт не подвергается CYP-опосредованному метаболизму в печени.