Тизабри может способствовать воспалительной активации b-клеток у пациентов с рс

Механизм действия

Молекулы натализумаба связываются с a4-субъединицами a4b1 и a4b7 интегринов, экспрессирующихся на поверхности всех лейкоцитов (за исключением нейтрофилов) и ингибирует a4-обусловленную адгезию лейкоцитов к их рецепторам. Рецепторы для a4 группы интегринов включают молекулу адгезии сосудов (VCAM-1), которая экспрессируется на активированном сосудистом эндотелии, и молекулу адгезии MadCAM-1, которая экспрессируется сосудистыми эндотелиальными клетками желудочно-кишечного тракта. Блокирование и разрушение этих молекул предотвращает миграцию лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхимальной ткани. Помимо этого, Тисабри может угнетать взаимодействие a4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами (остеопонтином или, так называемый, связывающий сегмент — CS-1 фибронектина) во внеклеточном матриксе и на паренхимальных клетках, таким образом приводя к подавлению пролиферации популяции и воспалительной активности активированных клеток иммунной системы.

Эффект Тисабри при рассеянном склерозе, вероятно, обусловлен тем, что препарат блокирует молекулярное взаимодействие между a4b1 интегрином, экспрессируемым аутоагрессивным лимфоцитом и VCAM-1 молекулой на сосудистом эндотелии гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), а кроме того с остеопонтином и/или CS-1 экспрессируемыми паренхимальными клетками мозга.

Клиническая эффективность при рассеянном склерозе. Исследования 3-й фазы продемонстрировали высокую эффективность лечения натализумабом пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, как в качестве монотерапии (исследование AFFIRM) , так и в комбинации с интерфероном бета 1а (Авонекс) , вводившимся 1 раз в неделю внутримышечно (исследование SENTINEL). Частота обострений после одного года лечения снижалась на 68% по сравнению с плацебо , а риск прогрессирования заболевания снижался на 42% в течение двух лет. Количество новых очагов на Т2-взвешенной МРТ снижалось на 83%, а новых очагов, накапливающих гадолиний, на 92% за 2 года лечения. Комбинация натализумаб+интерферон бета 1а оказалась намного более эффективна, чем лечение одним интерфероном бета 1а. На основании этих данных Комиссия по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) США в 2004 году разрешила применение Тисабри для лечения больных рассеянным склерозом. Однако после развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у 2х пациентов с рассеянным склерозом, получавших комбинированную терапию Тисабри и авонексом и у 1 пациента с болезнью Крона, получавшего монотерапию натализумабом, препарат был добровольно отозван фирмой-производителем с фармацевтического рынка в начале 2005 года. Национальным институтом здоровья США была организована экстренная проверка всех пациентов, получавших натализумаб в рамках клинических исследований, а также коммерческий препарат вне исследований. Среди более 10000 человек, получавших препарат по поводу рассеянного склероза, болезни Крона, ревматоидного артрита, новых случаев ПМЛ выявлено не было. Международным советом экспертов была разработана программа наблюдения для пациентов, получающих Тисабри, и препарат был вновь одобрен FDA и возвращен на фармацевтический рынок США. Результаты дальнейшего анализа результатов исследований в различных подгруппах пациентов показали, что Тисабри снижал риск прогрессирования инвалидизации на 64% и частоту обострений на 81% у ранее нелеченных пациентов с высокой активностью заболевания (2 и более тяжелых обострения за год) и, соответственно, на 58% и 76% у пациентов с высокой активностью заболевания, не отвечающих на терапию бета-интерферонами .

В начале 2008 года Тисабри был разрешен для применения у пациентов с болезнью Крона с высокой активностью заболевания при отсутствии положительного ответа на другие препараты.

Взаимодействие с другими препаратами

Сочетание Тизабри с другими иммунодепресантами пока не до конца изучено. У пациентов, которые принимали ранее препараты, угнетающие иммунную систему, повышен риск развития ПМЛ. Поэтому перед назначением Тизабри следут дождаться восстановления иммунитета. Врач должен хорошо обследовать пациента, чтобы исключить возможность присутствия иммунодефицита.
Также не рекомендуется паралельная терапия натализумабом и противоопухолевыми препаратами, так как повышается вероятность развития инфекций.
По результатам исследований на людях, страдающих рассеянным склерозом, было установлено, что лечение рецидива с применением короткого курса глюкокортикостероидов не повышает риск развития инфекций. Отсюда вывод, что совмещение натализумаба с коротковременным курсом глюкокортикостероидов разрешается.
Совмещение Тизабри с любыми другими лекарствами не рекомендуется. Единственным исключением является физиологический раствор.
По результатам исследований, проведенных с участием шестидесяти людей, больных рассеянным склерозом, не было зарегистрировано отклонений в иммунной реакции на натализумаб.

Побочные действия

При применении препарата Натализумаб возможен ряд побочных эффектов. Опасность заключается в том, что некоторые из них возникают крайне редко, но имеют тяжелые последствия.

В список побочных эффектов можно отнести:

  • ночные поты;
  • мышечные спазмы;
  • боль в животе;
  • проблемы с ЖКТ (понос, изжога, запоры и т.д.);
  • депрессия.

В том случае, если пациент в ходе лечения обнаружил любой из вышеперечисленных побочных эффектов, он должен немедленно сообщить об этом факте своему лечащему врачу для консультации. Кроме того, прекращение приема лекарства необходимо при первых же признаках гиперчувствительности к препарату.

Как препарат исследовался?

I фаза клинических исследований: результаты опубликованы в 1999 году группой Британский исследователей. https://n.neurology.org/content/53/3/466

В этом небольшом исследовании проводилось два введения натализумаба с разницей 4 недели 72 пациентам. Продемонстрировано двукратное уменьшение активных очагов в группе, получивших натализумаб по сравнению с группой плацебо.

II фаза клинических исследований: результаты опубликованы в 2003 году. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa020696

Исследование проведено на 213 пациентах, разделенных на три равные группы: плацебо, натализумаб 3 мг на 1 кг массы тела, натализумаб 6 мг на 1 кг массы тела. Вводился натализумаб каждые 4 недели на протяжении 6 месяцев (6 введений). Затем еще полгода проводилось наблюдение за пациентами. Выявлено значимое уменьшение количества активных очагов на МРТ (0,7 против 9.6 в группе плацебо), более того, 75% пациентов, получивших натализумаб, вообще не имели активных очагов на протяжении 6 месяцев лечения. Также в течение 6 месяцев количество обострений в группе, получавшей препарат, было в два раза ниже, чем в группе плацебо.

В то же время, через шесть месяцев после окончания лечения у пациентов, получавших ранее натализумаб, количество активных очагов и обострений восстановилось до уровня пациентов, получавших ранее плацебо.

III фаза клинических исследований AFFIRM: результаты опубликованы в 2006 году.

Исследование проведено на 942 пациентах. Две трети из них получали натализумаб в дозе 300 мг каждые четыре неделе в течение 116 недель (всего 30 введений). Результаты опубликованы в 2006 году.

Наши специалисты

Алексей Владимирович Васильев

Руководитель НПЦ болезни двигательного нейрона/БАС, кандидат медицинских наук, врач высшей категории

Ольга Владимировна Бойко

Невролог, доктор медицинских наук

Алексей Николаевич Бойко

Руководитель НПЦ демиелинизирующих заболеваний, невролог, доктор медицинских наук, профессор

Дарья Дмитриевна Елисеева

Невролог, кандидат медицинских наук

Игорь Сергеевич Мацокин

Невролог

Полина Юрьевна Вахромеева

Невролог

Константин Юрьевич Казанцев

Невролог, ведущий специалист отделения неврологии

Елена Александровна Чечет

Невролог

Андрей Игоревич Волков

Невролог, кандидат медицинских наук

Литература

  1. Hutchinson M, Kappos L, Calabresi PA et al. The efficacy of natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL. J. Neurol. 2009 Mar 18.
  2. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine 2006; 354(9): 899-910.
  3. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine 2006; 354(9): 911-923.
  4. Thompson JP, Noyes K, Dorsey ER et al. Quantitative risk-benefit analysis of natalizumab. Neurology 2008; 71(5): 357-364.
  5. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. New England Journal of Medicine 2006; 354(9): 924-933.

Показания к применению

Препарат показан для монотерапии следующим больным с диагнозом рассеянный склероз.

    1. Людям, у которых продолжается прогрессирование болезни после применения интерферона бета. Курс терапии интерферона бета должен составлять не менее одного года. Тизабри назначается, если за это время у пациента случается больше одного рецидива, на магнитно-резонансной томографии просматривается больше девяти очагов воспаления или больше одного очага, который виден при применении контрастного средства гадолиния.
    2. Больным с тяжелой формой РС, которая быстро прогрессирует. То есть людям, которые перенесли больше двух рецидивов за год, имеют больше одного очага воспаления на МРТ с применением гадолиния, или значительное увеличение числа пораженных участков по сравнению з предыдущим обследованием.

Применение при нарушении функции почек

Исследования по применению препарата для людей с нарушением функции почек не проводились. Учитывая механизм выведения натализумаба и фармакокинетику вещества теоретически можно предположить, что назначение препарата больным с нарушением функции почек разрешается. Дозу изменять не требуется.

Применение при нарушении функции печени

Исследования по результатам применения Тизабри для людей с нарушением функции печени также не проводились. С теоретических расчетов фармакокинетики и механизма выведения предполагается, что препарат можно назначать пациентам с нарушением функции печени без изменения дозы.
На протяжении всего курса терапии существует риск поражение печени.У некоторых людей с заболеваниями печени ухудшалось общее состояние и показатели органа во время терапии. Поэтому больные с какими-либо отклонениями требуют особого внимания со стороны лечащего врача. К симптомам поражения органа относят горький привкус во рту, тошнота, боли в правом подреберье, желтуха, проблемы со стулом, общее недомогание.
При сильном поражении печени следует немедленно прекратить терапию Тизабри.

Применение у пожилых пациентов

Данные о безопасности воздействия Тизабри на людей старше 65 лет отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение препарата для людей данной возрастной категории.

Основная информация

Действующее вещество: натализумаб 20,0 мг/мл.
Вспомогательные компоненты:

  • Натрия дигидрофосфата моногидрат 1,13 мг/мл,
  • натрия гидрофосфата гептагидрат 0,48 мг/мл,
  • натрия хлорид 8,20 мг/мл,
  • полисорбат 80 (Е433) 0,20 мг/мл,
  • вода для инъекций 983,00 мг/мл.

Внешний вид: концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде бесцветного или слегка опалесцирующего раствора.
Фармакотерапевтическая группа:антитела моноклональные.
Средняя цена на лекарство Натализумаб в России: 90 000,00 ₽.
Страна-производитель: США, Великобритания, Германия, Дания, Бельгия, Россия.
Подробное описание и развернутая инструкция по применению препарата для пациентов представлены ниже.

Механизм действия

Активное вещество препарата Тизабри (Натализумаб) является селективным ингибитором молекул адгезии (мембранных рецепторов, которые участвуют в связывании клетки с другими клетками). Вещество связывается с альфа-4-субъединицей интегрина (клеточного рецептора) человека. Интегрин в большом количестве образовывается на поверхности всех лейкоцитов, кроме нейтрофилов.

Натализумаб создает специфическую связь с альфа-4-бета-1-интегрином, таким образом блокируя взаимодействие с данным рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, что образовывается как следствие альтернативного сращивания, соединительным сегментом-1 (CS-1). Также натализумаб блокирует взаимодействие альфа-4-бета-7-интегрина с адгезивной молекулой слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Нарушение данных молекулярных связей препятствует поступлению лейкоцитов в очаги воспаления.
Дальнейший механизм действия препарату возможно обусловлен устранением воспаления в пораженных тканях. Это происходит путем подавления взаимодействия альфа-4-экспрессирующих лейкоцитов со связанными с ними молекулами во внеклеточном пространстве и на клетках паренхимы. При помощи представленного механизма натализумаб может устранять воспалениев пораженных тканях и препятствовать дальнейшему поступлению лейкоцитов в очаг воспаления.

Какие побочные эффекты?

Введение натализумаба антитела может вызвать, так называемые, инфузионные реакции: аллергичекую реакцию, головную боль, общую слабость. В целом инфузия препарата переносится хорошо.

Основным и самым грозным потенциальным побочным эффектом является прогрессирующая мультифокальная лейкодистрофия. Однако, в настоящее время разработана программа по упреждению возникновения данного заболевания у пациентов, получающих тизабри, он именуется план стратификации рисков. Итак, все пациенты, получавшие тизабри в рамках клинических исследований, а также новые пациенты, вводившие препарат после его регистрации были включены в наблюдательное исследование STRATA. В рамках этого исследования было зафиксировано четыре случая PML после 33, 34, 44 и 46 введения препарата (у двоих на третьем и у двоих на четвертом году введения). Из четверых пациентов трое ранее, до начала лечения тизабри, получали иммуносупрессивную терапию другими препаратами. Затем в течение нескольких лет зафиксировано уже 133 случая PML у пациентов, получивших в среднем более 26 инфузий препарата (после 2-х лет лечения). К 2017 году количество случаев PML у пациентов на тизабри перевалило за 700. Всего к 2017 году тизабри получает более 180 тыс. человек по всему миру.

PML вызывается вирусом JCV. В условиях нормально функционирующего иммунитета JC-вирус не вызывает инфекции, однако у пациентов с выраженным иммунодефицитом, особенно с ВИЧ-инфекцией на стадии СПИД, JC-вирус начинает активно размножаться в глиальных клетках центральной нервной системы. Напомним, что к глиальным клеткам относят астроциты и олигодендроциты. Именно олигодендроциты образуют миелиновую оболочки и делают белое вещество головного мозга белым. Размножившийся JC-вирус начинает разрушать олигодендроциты. На МРТ это проявляется обширными зонами повреждения белого вещества головного мозга. Помимо ВИЧ-инфекции, к развитию PML может привести прием иммуносупрессирующих препаратов различных групп.

Дальнейший контроль риска развития PML проводился в рамках двух программ TOUCH в США и TYGRIS в ЕС. На основании этих программ выявлены основные факторы риска развития PML: наличие антител к JC-вирусу, прием иммуносупрессивных препаратов в прошлом, длительная терапия препаратом тизабри. В целом риск развития PML у пациентов, принимающих натализумаб в течение первых двух лет не превышает 0,1/1000. Следует уточнить, риск отличается от процента тем, что при расчете риска рассчитывается отношение заболевших к незаболевшим, а процент есть отношения заболевших к сумме заболевших и незаболевших. Таким образом, в течение первых двух лет лечения риск заболеть ПМЛ не превышает 1 случай на 10 000 человек, получивших 26 инфузий натализумаба. Если взять риск по всем пациентам, получающим тизабри, то он составляет 4,2/1000 и не повышается в течение последних двух лет. Это связано и с тем, что активно внедрен план управлением рисками. Такой план включает:

  • измерение уровня антител к JC-вирусу в крови до начала лечения и с определенными интервалами в процессе терапии с правильной интерпретацией результатов
  • регулярные осмотры специалистом по рассеянному склерозу,
  • контроль изменений на МРТ

В МЦРС врачи имеют большой опыт применения тизабри. Мы обсуждаем с пациентом эффективность и безопасность терапии, соблюдаем план управления рисками по протоколу TOUCH и TYGRIS.

Записаться на лечение Тизабри

Способ применения и дозы

Лечение РС препаратом Тизабри необходимо проводить под контролем врача. Лечащий врач должен быть компетентен в сфере неврологии, специализироваться на заболеваниях, связанных с нарушением функций нервной системы. На протяжении всего курса терапии нужно периодически проводить магнитно-резонансную томографию. Лучше, ели все необходимое для лечения будет находиться в одном лечебном учреждении.
Больных нужно проинформировать о возможных рисках. Через два года лечения их нужно поставить в известность о повышении возможности развития ПМЛ. Также пациенты и люди, которые за ними ухаживают, должны быть осведомлены о ранних симптомах проявления прогрессивной мультифокальной энцефалопатии.
До того времени, как будет поставлена первая капельница, нужно убедиться в наличии препаратов, которые могут понадобиться при возникновении реакции гиперчувствительности на тизабри.
Разбавленный раствор вводится внутривенно с помощью капельницы на протяжении часа. Все это время больные должны оставаться под наблюдением врача.
Быстрое введение препарата недопустимо.
Перед началом терапии нужно убедиться в отсутствии иммунодефицита у пациента. После прекращение приема супрессивных препаратов у человека может оставаться иммуносупресивное состояние на протяжении некоторого времени.
Лечение Тизабри стоит продолжать, если на протяжении шести месяцев состояние больного улучшилось. В противном случае следует пересмотреть оправданность терапии.
Препарат Тизабри вводиться в виде инфузий один раз в четыре недели.
На протяжении часа после инфузий больные должны оставаться под присмотром врача.

Последовательность действий при приготовлении капельницы

  1. В первую очередь следует осмотреть вещество на наличие каких-либо примесей. Нужно убедиться в том, что внешний вид препарата соответствует описанию, указанному в инструкции.
  2. Раствор для инфузии готовится строго в стерильных условиях. Для этого следует снять крышку, проколоть пробку и набрать в шприц 15 миллилитров вещества.
  3. Затем содержимое шприца добавляется к 100 миллилитрам физиологического раствора.
  4. Чтобы перемешать раствор натрий хлорида с тизабри нужно несколько раз перевернуть флакон. Нельзя встряхивать бутылку.
  5. Перед подключением капельницы еще раз обязательно осмотреть внешний вид препарата.

Условия транспортировки и хранения

Препарат tysabri natalizumab запрещается замораживать. Оптимальная температура для хранения ампул и готового раствора составляет от двух до восьми градусов по Цельсию. Непосредственно перед инфузией нужно обязательно дать средству нагреться до комнатной температуры.
После проведения инфузии следует помыть систему физиологическим раствором.
Ампула предназначена для одноразового использования.
Сохранять tysabri нужно в недоступном для детей темном месте. Попадание прямых солнечных лучей не рекомендуется.
Концентрированное вещество можно хранить на протяжении четырех лет. Разбавленный раствор – не больше восьми часов.
Любые отходы или просроченные продукты нужно утилизировать в предназначенном для данной процедуры месте.

Противопоказания и побочные эффекты

К противопоказаниям относится:

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата;
  • прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
  • инфекции, иммунодефицитные состояния, в том числе те, которые наступают после применения иммунодепрессивных препаратов;
  • параллельный прием интерферона бета или глатирамера ацетата;
  • наличие злокачественных опухолей (исключение составляют базально-клеточные карциномы кожи);
  • детский возраст;
  • беременность.

Побочные действия наблюдаются примерно у 25 процентов больных, которые принимают Тизабри. Чаще всего пациенты жалуются на тошноту, головные боли, головокружения, крапивницу, астению, озноб. Тяжелые анафилактические реакции отмечаются у менее одного процента людей. Также возможны боли в суставах, воспаления верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовой системы. У одной десятой процента случаев происходит поражение печени. Часто наблюдается ухудшение общего состояния организма, что проявляется повышением температуры, упадком сил и пр.
Реакции гиперчувствительности у больных, которые возникают в четырех случаях из ста, проявляются повышением или понижением артериального давления, дискомфортом и болями в области грудины, сыпью, крапивницей, отеком подкожной клетчатки. Данные реакции имели место непосредственно во время проведения инфузии, или на протяжении часа после процедуры.
У десяти процентов больных отмечалась выработка антител к препарату Тизабри. При этом, у четырех случаях из десяти антитела образовывались однократно. В остальных шести – при каждом введении лекарства.
Самым тяжелым побочным эффектом является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Болезнь сопровождается головными болями, нарушениями зрения, речи, координации, когнитивных функций, ослаблением двигательных способностей. Чаще всего заканчивается смертью пациента. На сегодня не существует специфического лечения патологии. Поэтому при первых проявлениях ПМЛ следует прекратить применение Тизабри.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Развитие ПМЛ связано с тем, что при иммунодефиците в центральной нервной системе может происходить активизация полиовируса JCV(JC). Назван он в честь первого пациента, у которого был обнаружен, Джона Каннингема. Около 86 процентов населения Земли имеют антитела к данному вирусу. В большинстве случаев он находится в организме человека в скрытом состоянии, никак себя не проявляя. Начинает активность только при выраженном иммунодефиците. До пяти процентов больных СПИДом страдают также ПМЛ. При терапии иммуносупрессирующими препаратами риск развития ПМЛ намного меньше. К примеру, шанс активизации вируса при лечении Тизабри составляет 0.012 процента.

При подозрении на ПМЛ проводится анализ спинномозговой жидкости или биопсия головного мозга. Диагноз подтверждается, если в тканях обнаружена ДНК JCV. В первые два года терапии прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у пациентов почти не встречается.
В некоторых странах проведение анализов на наличие антител к вирусу делают только на третий год лечения. В случае подтверждения диагноза врачи начинают симптоматическое лечение, так как специфического пока что не существует. Если не удалось улучшить состояние иммунной системы, то продолжительность жизни с момента заболевания составляет от одного месяца до года. Заболевание носит прогрессирующий характер, в большинстве случаев приводит к смерти или тяжелой инвалидности.

Как работает тизабри?

Препарат представляет собой моноклональное антитело. Надо сказать, что это первый препарат из группы моноклональных антител, который был применен для лечения рассеянного склероза. Что такое моноклональное антитело? Это искусственное антитело, специально приготовленное для того, чтобы оказывать строго специфичное действие. Действительно, антитело связывается с одним и только одним белком, против которого оно, собственно, и разработано. Другие органы, в которых нет соответствующего белка антитело не затрагивает.

Тизабри – это моноклональное антитело против, так называемой, молекулы клеточной адгезии α4β1-интегрина и α4β7-интегрина. При связи с этой молекулой тизабри подавляет приклеивание клеток иммунной системы к сосудам и дальнейший их выход из сосудистого русла в очаг воспаления. Тем самым, препарат нарушает формирование очага воспаления в головном мозг (очага демиелинизации), предотвращая прогрессирование заболевания и возникновение обострений. Действительно, при запуске иммунного ответа эндотелиальные клетки (клетки, выстилающие просвет мелких сосудов) «направляют» белые клетки крови (лейкоциты) в зону начинающегося воспаления. Направить эндотелиальные клетки могут только одним путем: выставить на своей поверхности определенные и строго специфичные молекулы, которые напоминают крючки, за которые могут зацепиться лейкоциты. Лейкоцит цепляется за эти «крючки» своими якорями, которые находятся на его поверхности постоянно. Одним из основных таких якорей является молекула α4β1-интегрина (еще ее называют VLA-4), а его крючок, выставляемый эндотелиальными клетками на своей поверхности для привлечения лейкоцитов, именуется VCAM-1. Второй якорь именуется α4β7-интегрином (или LPAM-1), а крючок – MadCAM-1. Вообще-то таких якорей на лейкоцитах и соответствующих им крючков на эндотелиальных клетках множество, но перечисленные две пары одни из основных. Так вот, ученые придумали антитело, которое связывается преимущественно с компонентом α4 якорей лейкоцитов, тем самым блокируя захват ими своих крючков. Это приводит к резкому ослаблению прикрепления лейкоцитов в очагах развивающегося воспаления. В то же время, вы понимаете, что ослабляется не только аутоиммунное воспаление и предотвращается образование нового очага демиелинизации, но и снижается общий иммунный ответ. Поэтому тизабри относят к иммуносупрессивным препаратам, а в классификации ПИТРС – ко второй линии.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector