Оксалиплатин в системной химиотерапии распространенного рака толстой и прямой кишки

Побочные эффекты химиотерапии таксанами

Насколько благоприятно переносимы современные препараты с содержанием паклитаксела? По отзывам о химиотерапии таксанами можно судить о следующих побочных проявлениях:

• Дерматические реакции. Практически все пациенты отмечают алопецию. Возможен зуд, макуло-папулезная сыпь, эритема, болезненные ощущения, отек тканей, целлюлиты.
• Реакции со стороны дыхательной системы весьма редки. К ним относится легочный фиброз, пневмония интерстициальная, лучевой пневмонит, эмболия артерии легочной.
• Со стороны мочевыделительного тракта у больных саркомой Капоши может диагностироваться нефротоксичность третьей или четвертой степени тяжести.
• Костно-мышечная система может отреагировать миалгией и артралгией. Как правило, подобные симптомы проходят самостоятельно через несколько дней введения препарата.
• Пищеварительная система чаще всего реагирует рвотой, тошнотой, мукозитом, диареей. Возможны также перфорация и тромбоз брыжеечной артерии, кишечная острая непроходимость, повышение ЩФ и АСТ.
• ЦНС и периферическая нервная система может отреагировать парестезией. Единичные случаи — тяжелая невропатия, нарушение зрения, энцефалопатия, атаксия.
• Сосудистая, сердечная система реагирует артериальной гипотензией/гипертензией, изменениями на ЭКГ, баррикардией, тромбофлебитом, тромбозом сосудов рук.
• Кроветворная система отвечает на воздействие препарата нейтропенией, анемией, инфекционными осложнениями.
• Аллергия — побочное явление при химиотерапии таксанами. Это одышка, сыпь, тахикардия, артериальная гипотензия или гипертензия, гиперемия. Отдельные случаи — отек Квинке, боли в спине, озноб, генерализованный вид крапивницы.

Мы разобрали переносимость, побочные эффекты таксанов в химиотерапии — паклитакселов. Перейдем теперь к следующему виду препарата.

Особые указания и меры предосторожности

При назначении обязательно необходимо соблюдение четких рекомендаций по приему Оксалиплатина (инструкция). Применение препарата происходит только под наблюдением лечащего врача, практикующего химиотерапию. Во время терапии происходит постоянный контроль состояния пациента для своевременного реагирования на возможные побочные эффекты.

При развитии кожно-нарывного процесса терапию прекращают и начинают симптоматическое лечение. Если у пациента при двухчасовом введении препарата развивается гортанно-глоточная дизестезия, в следующий раз препарат вводят в течение 6 часов. При сохранении болезненной парестезии или функциональных нарушений терапию прекращают. У 75-80% пациентов расстройства нервной системы исчезают в течение первых 3-х месяцев после окончания терапии.

При возникновении диареи увеличивают потребление жидкости.

Возникновение тромбоцитопении требует крайней осторожности при выполнении инъекций. Для выявления признаков кровоточивости проводят регулярный осмотр места внутривенного введения препарата, кожные и слизистые оболочки

Производят контроль крови в моче и кале. В данной ситуации пациентам следует с большой осторожностью проводить такие процедуры, как бритье, маникюр, чистка зубов (использование зубочисток, нитей).

Во время проведения терапии пациенту следует исключить контакты с инфекционными больными.

Растворение и введение препарата проводится исключительно опытным медицинским персоналом с соблюдением мер безопасности (маска, перчатки, специальная одежда). При попадании препарата на кожу необходимо тщательно промыть место контакта проточной водой.

Примечания

В результате применения оксалиплатина повышается риск развития головокружения, рвоты, тошноты и других неврологических симптомов, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механическое оборудование. При применении оксалиплатина существует умеренный риск развития рвоты; рекомендуется в качестве профилактики применять антагонист серотонинового рецептора и дексаметазон. Приготовленный для введения раствор при температуре 2-8°С сохраняет стабильность в течение 48 ч, а при температуре 25°С — в течение 24 часов; но рекомендуется готовить препарат непосредственно перед введением. Не замораживать. Защищать от света. Не вводить неразбавленный раствор. Не применять оснащение для инъекций, содержащее алюминий. Разбавлять только 5% раствором глюкозы, не использовать раствор NaCl или другие растворы, содержащие хлориды. Не смешивать с веществами, имеющими щелочную реакцию, особенно с 5-фторурацилом, препаратами фолиевой кислоты, содержащими в качестве наполнителя трометамол, или солями трометамола в других препаратах. Препарат следует применять только в специализированных онкологических отделениях под руководством медицинского онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Таксаны: как все начиналось

История таксанов в химиотерапии началась в 1958 году, когда Национальный институт онкологии США начал масштабную программу по поиску эффективных противораковых средств. Огромное число неравнодушных американских граждан и людей со всего мира присылали в лаборатории организации тысячи образцов самых разнообразных растений для проверки их воздействия на экспериментальные клетки злокачественных опухолей.

Спустя 8 лет подобных исследований был доставлен в лабораторию и образец коры тихоокеанского тиса — кустарника североамериканских лесов. Поскольку каждый год поступало до 30 тысяч единиц растений, то очередь до его изучения дошла лишь в 1971 году. И результаты поразили исследователей — из коры тиса был выделен активный противоопухолевый препарат паклитаксел. Это ли начало эпохи таксанов в химиотерапии?

Однако радость исследователей была преждевременной — препарат показывал пугающе высокое токсичное воздействие на организм. Более того, только в 2 из 15 уже клинических испытаний его воздействие имело ярко выраженный положительный эффект. Омрачалось все и тем, что для производства 1 кг препарата требовалась переработка почти 7,5 тонны коры североамериканского кустарника.

В итоге Институт онкологии выставил патент на продажу. Выигравшая тендер компания прежде всего нашла подходящий растворитель для вещества — им стала смесь кремофора (касторового масла со спиртом). Однако подобное средство вызывало сильнейшие аллергические эффекты — их приходилось подавлять введением больших доз гормональных препаратов. Но, кроме кремофора, существовать в других растворах паклитаксел отказывался.

Адъювантная терапия колоректального рака

После проведения клинической радикальной резекции колоректального рака, химиотерапии на основе Фторурацила и фолиновой кислотой снижает риск рецидива рака. Это преимущество является клинически значимым, если рак распространился на локорегионарные лимфатические узлы (стадия III, Dukes C). Добавление к такому лечению оксалиплатина улучшает показатели выживаемости без рецидива, однако данные по общей выживаемости еще не были опубликованы в полном объеме.
В том случае, если рак не распространился на локорегионарные лимфатические узлы (стадия II, Dukes B), эффективность химиотерапии является спорной, и решение о применении адъювантной химиотерапии должно быть тщательно оценено. Пациент должен понимать действительные преимущества и возможные побочные токсические эффекты лечения. Это тем более актуально, если онколог предлагает лечение с использованием Оксалиплатина.

Нанотехнологии и таксаны

Какой же дальнейший путь видов таксанов в химиотерапии? Производители паклитаксела понимали, что вернуть первое место их средству поможет лишь следующее:

• Избавление от касторового растворителя. Он не только добавлял новые побочные эффекты, но и мешал введению активного вещества в клетку. Поэтому паклитаксел циркулировал по кровотоку только в «объятьях» кремофора.
• Производители задумывались и над уменьшением молекулы самого активного вещества. Ведь чем она миниатюрнее, тем легче ей проникнуть в клетку.
• Для молекулы паклитаксела требовался скорый «транспорт». Им мог быть только белок человека.

Два десятилетия потребовалось исследователям для воплощения обозначенных задач в жизнь. В результате был создан так называемый нанопаклитаксел — наномолекула, прикрепленная к человеческому альбумину. По сравнению с прежним средством, новое в несколько раз быстрее проникало в пораженную клетку, надежнее там закреплялось в приличной концентрации.

Пациенту уже не были нужны большие дозы гормональных препаратов. Само же введение нанопаклитаксела не требовало специального оборудования. На процесс уходило при этом уже менее получаса.

Новый препарат был назван «Абраксаном». Вот некоторые клинические показатели его эффективности:

• Уменьшение размеров ракового очага — 1/3 часть пациентов.
• Прекращение прогрессии опухоли — 23-я неделя введения средства.
• Общая выживаемость — 65 недель.

Еще одно достоинство «Абраксана» — это отсутствие такого опасного последствия приема доцетаксела, как нейтропения четвертой степени. Так называется отсутствие в иммунной системе необходимого количества нейтрофилов — лейкоцитов, призванных защищать организм от инфекций. Без них легко может развиться сепсис, оттого лечение с помощью доцетаксела всегда совмещается со приемом средства-стимулятора выработки нейтрофилов. А это дополнительно ухудшает переносимость таксанов в химиотерапии, а также увеличивает затраты пациента на лечение.

Давайте теперь в отдельности разберем современные нам препараты на основе паклитаксела и доцетаксела.

Структура и механизм действия

Соединение содержит плоский кусочек платины в центре. В отличие от Цисплатина и Карбоплатина, Оксалиплатин содержит бидентатный лиганд 1,2-диаминоциклогексан на месте двух монодентатных лигандов аммиаката. Он также содержит группу бидентат оксалата.
В соответствии с исследованиями в естественных условиях (in vivo), Оксалиплатин воздействует на рак толстой кишки, проявляя нецелевые цитотоксические эффекты. Как и в другие соединения платины, его цитотоксичность является результатом ингибирования синтеза ДНК в раковых клетках. В частности, Оксалиплатина формирует и интер- и интра- поперечные связи в ДНК, которые предотвращают репликацию и транскрипцию ДНК, вызывая гибель клеток.

Форма выпуска и состав

Оксалиплатин выпускается в следующих лекарственных формах:

• концентрат для приготовления раствора для инфузий: бесцветная прозрачная жидкость (по 25 мл в темных прозрачных стеклянных флаконах вместимостью 30 мл, укупоренных резиновой пробкой и запечатанных алюминиевыми колпачками с flip-off дисками, в картонной пачке 1 флакон; по 50 мл в темных прозрачных стеклянных флаконах вместимостью 60 мл, укупоренных резиновой пробкой и запечатанных алюминиевыми колпачками с flip-off дисками, в картонной пачке 1 флакон; для стационаров – в картонных коробках с картонными разделителями по 20, 25, 35 или 100 флаконов);
• лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: пористая масса или порошок от белого до почти белого цвета (по 50 мг в стеклянных флаконах вместимостью 20 мл или 50 мл, в картонной пачке 1 флакон; по 100 мг в стеклянных флаконах вместимостью 50 мл или 100 мл, в картонной пачке 1 флакон; для стационаров – в картонных коробках по 15 или 40 флаконов с дозировкой 50 мг; по 12 или 15 флаконов с дозировкой 100 мг).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Оксалиплатина.

Состав на 1 мл концентрата:

• активное вещество: оксалиплатин – 2 мг;
• вспомогательные компоненты: вода для инъекций.

Состав на 1 флакон с лиофилизатом:

• активное вещество: оксалиплатин – 50 мг или 100 мг;
• вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат.

Побочные эффекты

Отзывы пациентов, клинические исследования показывают следующий негативный эффект от введения доцетаксела:

• Система кроветворения реагирует обратимой нейтропенией, которая может сопровождаться анемией, лихорадкой.
• Говоря о побочных эффектах, переносимости таксанов в химиотерапии, нельзя не отметить обширный ряд аллергических реакций на доцетаксел: одышка, зуд, чувство стеснения в груди, озноб, лекарственная лихорадка. Как правило, это ощущается в первые минуты введения лекарства. Реже — эритема, генерализованная сыпь, бронхоспазм, гипотония артериальная.
• Самая распространенная дерматологическая реакция — выпадение волос (алопеция). Реже — сыпь с отеком, зудом, эритема кожи, нарушение нормальной пигментации.
• Пищеварительная система может отреагировать поносом, анорексией, рвотой, тошнотой, стоматитом, запорами, нарушением вкусовых ощущений, эзофагитом, болями в области эпигастрия.
• Печень в некоторых случаях отвечает на введение препарата повышением активности АСТ, ЩФ, АЛТ, повышением уровня билирубина в крови пациента.
• Сердечная, сосудистая система может быть поражена в форме сердечной недостаточности, стенокардии, тахикардии, артериальной гипертензии или гипотензии.
• Нервная система реагирует гиперестезиями, дизестезиями, болевыми ощущениями, чувством жжения, общей слабостью.
• Прочие реакции — воспаление, отек век, местные кровоизлияния, флебиты, асциты, увеличение массы тела, перикардиальный или плевральный выпад, слезотечения, конъюнктивит, одышка, астения, мышечная слабость, сепсис, локальные или генерализованные боли.

Лечение с помощью таксанов, полученных из растительного сырья – один из методов химиотерапии при борьбе с раковой опухолью. Однако и сегодня он чреват разнообразными побочными эффектами.

Описание действия

Комплексное соединение платины с 1,2-диаминоциклогексаном и оксалатной группой. In vitro проявляет широкий спектр цитотоксического действия, а также противоопухолевую активность на различных моделях опухолей, в том числе рака толстой и прямой кишки у человека, а также на других моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. Проявляет синергическое цитотоксическое действие с 5-фторурацилом. Гидратированные производные, образующиеся в процессе биотрансформации оксалиплатина, ингибируют синтез ДНК, создавая внутри- и межцепочечные перекрестные сшивки в ДНК. Оксалиплатин подвергается биотрансформации в организме с образованием многочичленных цитотоксических метаболитов (производные монохлор-, дихлор-, дигидрат-, диаминоциклогексана), а также многочисленных неактивных сопряженных соединений. t1/2β -16,8 ч. В момент окончания инфузии 15% платины находится в крови, а 85% проникает в ткани или выводится с мочой. Оксалиплатин необратимо связывается с эритроцитами и альбуминами плазмы — t1/2 сохранения в них приблизительно равен естественному периоду трансформации эритроцитов или альбуминов. Отсутствует информация о накоплении препарата в ультрафильтрате плазмы. Устойчивое состояние в этом матриксе достигается после первого применения препарата. После 5 дней 54% дозы обнаруживалось в моче, а

Как действует паклитаксел

Опухолевые клетки в процессе размножения проходят стадию митоза. То есть деления ядра, в результате которого получаются две генетически идентичные дочерние клетки. Паклитаксел является ингибитором митоза. Проникая в клетку, он разрушает микротрубочки, которые обеспечивают расхождение хромосом к полюсам клетки при митозе. Вмешавшись в процесс деления клеток, паклитаксел его останавливает.

Пока вы будете получать паклитаксел, вам периодически придётся сдавать анализы и приходить некоторые исследования. Во-первых, чтобы узнать, как ваш организм реагирует на препарат, врач будет периодически назначать общий анализ крови, а также тесты для оценки функционального состояния ваших почек и печени. Во-вторых, ему необходимо будет оценить эффективность, проводимого лечения. Для этого могут потребоваться компьютерная томография, ультразвуковое исследование и так далее.

Статья по теме: Общие сведения о химиотерапии

Оксалиплатин

Найдено (45 сообщений)

онкогинеколог
29 декабря 2014 г. / Олеся / Донецк

Здравствуйте, маме в 2011 году сделали операцию по удалению матки и придатков, диагностировали папиллярную цистаденокарциному 2N0M0, роведено 6 курсов карбоплатина, КТ… открыть

14 января 2015 г. / Александра…

… лекарственные препараты по оптовым ценам,ниже аптечных в 2 раза .Паклитаксел Эбеве (Австрия),дозировка 300 мг,Карбоплатин,Оксалиплатин Медак производство Германия 150 мг,Фторуроцил-ЛЭНС и другие препараты.Отправка в любой город Украины по Новой почте без …

онколог
13 августа 2012 г. / Анна / 0

Вопрос онкологу. Уважаемый доктор! Обращаюсь к Вам со следующим вопросом: Врачи поставили отцу диагноз злок.рак желудка с мтс в печень.(T3H1M1).Лечение назаначена химиотерапия:Оксалиплатин+Капецитабин.Читаю… открыть

24 марта 2014 г. / Александр…

Сделана операция — высокодиференцированная аденокарцинома,назначена химиотерапия — оксалиплатин 130 мг/м2 в\в-кап.в 1 день и капецитабин 2,0 г\м2 в сутки,в 2 приема с 1 по 14 день, 3 курса перерыв 1 неделя. А я ликвидатор ЧАЭС 1989-90 гг.

онколог
30 января 2014 г. / Анна / Россия

… очаги в легких и очаги в 10 и 12 грудных позвонках. Идет прогрессирование и ничем его невозможно остановить. Ему начали делать системную химию оксалиплатин +гемцитабин, но я уже не уверина что это ему поможет. Может ли вы нам предложить какое-то лечение? открыть

онкореабилитация
28 октября 2013 г. / Лариса / г.Челябинск

Здравствуйте! Подскажите пожалуйста, у меня рак толстой кишки (ЗКО кишечника) 4 стадия с метастазами в печени. Прошла 2 курса химиотерапии, после которой падает гемоглобин… открыть

5 ноября 2013 г. / Лариса

… было 35 стало 38. Первые анализы были сданы 01.10.13г перед вторым курсом ПХТ, вторые 26.10.13. ПХТ проводилось по схеме FolFox- Оксалиплатин-100мг в 250 мл 5% р-ра глюкозы-1день. Лейковорин-100мгв в 250мл 5% р-ра глюкозы-1 и 2 день. 5 Fu -600 мг 1-2 мин …

онколог
18 июня 2013 г. / Анна / Н.Новгород

… средней степени дифференцирования 22.05.2012 — эксплоративная лапаротамии, наложения двуствольной колостомы
6 курсов ХТ по схеме оксалиплатин+кселода. Оксалиплатин 200 мг, Ондансетрон 8 мг, Дексаметазон 8 мг, Кселода 3000 мг №14 (с 04.06.2012 по 09.11. … открыть

онколог
2 апреля 2013 г. / Aлёна / Николаевская

… 10х10 см.
После прошел 3-и профилактические химии,1-ю 150мл,а 2-ю и 3-ю по100мл.(Состав химии,ПХТ:по схеме FO1FOx6-оксалиплатин 100мл.+5 Fu 750.0 СД 3750,0мл+Са-фолинат 30,0 СД 150мл на фоне дезинтоксикационной инфузионной епатотропной терапии.

Сдал … открыть

онколог
2 апреля 2013 г. / Aлёна / Николаевская

… 10х10 см.
После прошел 3-и профилактические химии,1-ю 150мл,а 2-ю и 3-ю по100мл.(Состав химии,ПХТ:по схеме FO1FOx6-оксалиплатин 100мл.+5 Fu 750.0 СД 3750,0мл+Са-фолинат 30,0 СД 150мл на фоне дезинтоксикационной инфузионной епатотропной терапии.

Сдал … открыть

онколог
1 апреля 2013 г. / Aлёна / Николаевская

… 10х10 см.
После прошел 3-и профилактические химии,1-ю 150мл,а 2-ю и 3-ю по100мл.(Состав химии,ПХТ:по схеме FO1FOx6-оксалиплатин 100мл.+5 Fu 750.0 СД 3750,0мл+Са-фолинат 30,0 СД 150мл на фоне дезинтоксикационной инфузионной епатотропной терапии.

Сдал … открыть

онколог
1 апреля 2013 г. / Aлёна / 0

… 10х10 см.
После прошел 3-и профилактические химии,1-ю 150мл,а 2-ю и 3-ю по100мл.(Состав химии,ПХТ:по схеме FO1FOx6-оксалиплатин 100мл.+5 Fu 750.0 СД 3750,0мл+Са-фолинат 30,0 СД 150мл на фоне дезинтоксикационной инфузионной епатотропной терапии.

Сдал … открыть

1 апреля 2013 г. / Aлёна

… 10х10 см.
После прошел 3-и профилактические химии,1-ю 150мл,а 2-ю и 3-ю по100мл.(Состав химии,ПХТ:по схеме FO1FOx6-оксалиплатин 100мл.+5 Fu 750.0 СД 3750,0мл+Са-фолинат 30,0 СД 150мл на фоне дезинтоксикационной инфузионной епатотропной терапии.

Сдал …

Лекарственное взаимодействие

В исследованиях in vitro не было выявлено вытеснение оксалиплатина из соединений с белками эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия.
Побочные эффекты
Очень часто: инфекции, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, аллергические реакции, анорексия, аномальная концентрация глюкозы и натрия в крови, гипокалиемия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, нарушения вкуса, головная боль, носовое кровотечение, одышка, кашель, тошнота, диарея, рвота, стоматит, воспаление слизистых оболочек, боль в животе, запор, кожные заболевания, алопеция, боль в спине, усталость, лихорадка, слабость, боль, реакция в месте инъекции, повышение уровня печеночных ферментов, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и билирубина в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника). Часто: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, обезвоживание, депрессия, бессонница, головокружение, воспаление двигательных нервов, менингизм, конъюнктивит, нарушения зрения, кровотечения, приливы, гематурия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, ректальное кровотечение, икота, боль в грудной клетке, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, шелушение кожи (ладонно-подошвенный синдром), сыпь (в том числе эритема), повышенное потоотделение, изменения в области ногтей, боли в суставах, боль в костях, болезненное, затрудненное мочеиспускание, нарушение частоты мочеиспускания, повышение уровня креатинина в крови, снижение массы тела (при лечении колоректального рака с метастазами). Нечасто: метаболический ацидоз, нервозность, ототоксичность, кишечная непроходимость, обструкция кишечника. Редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, дизартрия, обратимое снижение остроты зрения, дефекты поля зрения, неврит зрительного нерва, глухота, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, колит. Очень редко: синдром непроходимости печеночных протоков, острая тубулоинтерстициальная нефропатия, приводящая к острой почечной недостаточности. Подробная информация касающаяся побочных эффектов – см. регистрационные материалы производителя.

Противопоказания к применению

В инструкции к препарату Карбоплатин производитель указал, что его нельзя использовать для лечения при следующих состояниях:

• возраст младше 18 лет;
• большие кровопотери, даже если они имели место в недавнем прошлом;
• миелосупрессия, протекающая в острой форме;
• непереносимость Карбоплатина и других содержащих платину препаратов;
• состояние беременности;
• тяжелые заболевания почек;
• период лактации.

Помимо этого, специалисты выделяют ряд состояний, при которых использовать препарат необходимо с осторожностью:

• инфекции бактериальной, грибковой и вирусной природы, протекающие в острой форме;
• одновременный прием с Карбоплатином нефротоксических препаратов;
• ослабленное костномозговое кроветворение, включая вызванное недавно проведенной лучевой терапией и химиотерапией;
• дисфункция почек;
• проблемы со слухом;
• вакцинация, проведенная в течение последних шести месяцев.

Способ применения и дозы

Взрослые. Вспомогательная терапия при раке толстого кишечника — 85 мг/м2 п.т. раз в 2 недели на протяжении 12 циклов, лечение рака толстой и прямой кишки — 85 мг/м2 п.т. раз в 2 недели; дозу необходимо скорректировать в зависимости от переносимости препарата. В случае развития симптомов со стороны нервной системы (парестезии, дизестезия) следует скорректировать дозу в зависимости от их тяжести и продолжительности: тяжелые симптомы, длящиеся > 7 дней или удерживающаяся до следующего курса терапии гипералгезия без функциональных нарушений — снизить следующую дозу до 65 мг/м2 п.т. (при лечении рака толстой и прямой кишки с метастазами), или 75 мг/м2 п.т. (при адъювантной терапии рака толстого кишечника); удерживающиеся до следующего цикла гипералгезия и функциональные расстройства — прекратить применение оксалиплатина; исчезновение симптомов после прекращения применения оксалиплатина — можно рассмотреть необходимость повторного начала лечения. В случае развития диареи 4 степени, нейтропении 3 или 4 степени (