Everolimus (эверолимус)

Преимущества применения Рапамицина

Главное преимущество препарата Рапамицин перед ингибиторами кальциневрина – низкий уровень токсичности по отношению к почкам. Прием блокаторов кальциневрина на протяжении длительного периода времени приводит к ослаблению почечных функций у пациентов. В отдельных случаях развивалась почечная недостаточность хронического характера течения.

Применение Сиролимуса вместо блокаторов кальциневрина позволило больным избежать вышеуказанных синдромов. Такое явление особенно заметно при почечной трансплантации у пациентов, страдающих гемолитико-уремическим синдромом, поскольку из-за применения ингибиторов кальциневрина заболевание часто рецидивировало.

Антипролиферативное свойство препарата используется для предупреждения рестеноза сосудов. Образование рапамицинового слоя на поверхности стенов снижает риск формирования бляшек в сосудах и препятствует их сужению.

Что такое Пимекролимус (Элидел) и Такролимус (Протопик)? Как действуют эти лекарства?

Пимекролимус и Такролимус это лекарства, которые относятся к группе так называемых ингибиторов кальциневрина. Эти лекарства облают способностью подавлять активность клеток иммунной системы и уменьшать интенсивность воспаления.

В медицине эти препараты используются для лечения болезней кожи, сопровождающихся продолжительным воспалением (в том числе в лечении псориаза и атопического дерматита).

см. Научно обоснованное руководство для пациентов по вопросам, связанным с псориазом.

Пимекролимус и Такролимус (Элидел и Протопик) это гормональные лекарства?

Говоря о гормональных мазях и кремах люди, обычно, имеют в виду препараты, содержащие кортикостероидные гормоны, обладающие очень сильным противовоспалительным действием.

Пимекролимус и Такролимус по химической структуре отличаются от кортикостероидных гормонов и не являются гормонами веществами. В связи с этим, они не вызывают ряд побочных эффектов которые могут возникнуть в случае неправильного или продолжительного использования препаратов кортикостероидных гормонов.

В частности, использование Пимекролимуса и Такролимуса не вызывает атрофию кожи. Тем не менее, как и кортикостероидные гормоны, эти препараты (при неправильном использовании) могут снизить иммунную защиту человека.

Являются ли Пимекролимус и Такролимус аналогами?

Пимекролимус (Элидел) и Такролимус (Протопик) имеют схожую химическую структуру и являются аналогичными лекарствами. Тем не менее, в лечении некоторых заболеваний (например, атопического дерматита) Такролимус может быть эффективнее Пимекролимуса.

Лекарственное взаимодействие

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) (при данной комбинации может потребоваться снижение дозы такролимуса). Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты

По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T_1/2 фенобарбитала и антипирина.

Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).

Применение препарата в профилактических целях

Т. к. атопический дерматит является хроническим заболеванием, без профилактики не обойтись. Она позволяет уменьшить частоту обострений и увеличить продолжительность ремиссий. «Такропик» в целях профилактики назначается не всем людям. Врачи выписывают это лекарство тем пациентам, которые чаще 4 раз в год сталкиваются с обострениями заболевания (взрослым и детям с 16 лет – 0,1% мазь, детям с 2 до 16 лет – 0,03% мазь).

Средство при профилактике применяется нечасто, как свидетельствуют отзывы о мази «Такропик». В инструкции это подтверждается. Лекарство применяется всего 2 раза в неделю. При этом нельзя мазать кожу 2 дня подряд. Между применениями обязательно должен быть промежуток не меньше 2–3 дней.

На какие места следует наносить препарат? В отзывах о мази «Такропик» люди часто делятся этой информацией. Во время профилактики следует обрабатывать те участки, которые чаще всего поражаются при обострении атопического дерматита.

Пациентам на заметку. Если врач для профилактики назначил мазь «Такропик», то это не значит, что ее нужно будет применять в дальнейшем всю жизнь. Через 12 месяцев поддерживающей терапии оцениваются ее результаты, принимается решение о целесообразности дальнейшего профилактического использования лекарственного средства.

Рапамицин: инструкция по применению

Рапамицин следует принимать сначала в комплексе с Циклоспорином и глюкокортикостероидами. В дальнейшем дополнительные медикаменты постепенно отменяются. Инструкция по применению рекомендует начать принимать Рапамицин по 6 мг не более 1 раза в день. Такая дозировка используется на протяжении двух суток после операции. После этого доза уменьшается до 2 мг.

На заметку! Максимальная концентрация Рапамицина в крови не должна превышать 12 нг/мл. На этапе поддерживающей терапии, когда Циклоспорин отменяют, данный показатель должен составлять не более 20 нг/мл.

Категорически запрещено использовать Циклоспорин и Рапамицин вместе дольше 90 дней. В случае, когда отмена первого медикамента невозможна, назначаются другие иммунодепрессанты.

Клиническое применение Рапамицина

Предупреждение отторжения трансплантата

Основное преимущество Сиролимуса перед ингибиторами кальциневрина – его низкая токсичность для почек. У пациентов, перенесших пересадку органов, долгосрочно принимающих ингибиторы кальциневрина, часто развиваются нарушения функций почек или хроническая почечная недостаточность; этого можно избежать, применяя Сиролимус. Препарат особенно полезен пациентам, перенесшим трансплантацию почек при гемолитико-уремическом синдроме, так как при использовании ингибитора кальциневрина это заболевание может вновь развиться в трансплантированной почке. Однако 7 октября 2008 года FDA утвердило изменения в маркировке по безопасности Сиролимуса, с целью предупредить потребителей о риске снижения функции почек, связанном с его использованием.
Сиролимус также может использоваться отдельно или в сочетании с ингибиторами кальциневрина, например, Такролимусом и/или микофенолат мофетилом, что дает возможность использовать свободные от стероидов схемы иммуносупрессии. Возможными побочными эффектами Сиролимуса могут быть ухудшение заживления ран и тромбоцитопения, поэтому в некоторых трансплантационных центрах препарат не применяют сразу же после операции по трансплантации, а дают его пациенту только по истечению нескольких недель или месяцев после операции. Еще не была определена роль, которую препарат играет в иммуносупрессии, и в настоящее время по этому вопросу проводится ряд клинических испытаний.
У разных пациентов Сиролимус по-разному всасывается из кишечника в кровь, при этом при одинаковой дозировке воздействие препарата на некоторых пациентов может быть в восемь раз выше, чем на других. Поэтому следует тщательно следить за уровнями препарата, чтобы убедиться, что пациенты принимают правильную дозировку. Это определяется взятием образца крови перед следующей дозой. К счастью, как Сиролимус (SRL), так и Такролимус (TAC) имеют хорошую корреляцию между уровнями минимальной концентрации и воздействием препаратов, известная как площадь под кривой концентрация-время (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82). При одновременном введении фармакокинетические профили SRL и TAC остаются неизменными. Дозозависимое воздействие TAC коррелирует с воздействием SRL (r2 = 0,8), так что эти вещества имеют аналогичную биодоступность.

Покрытие коронарных стентов

В качестве покрытия коронарных стентов Сиролимус действует антипролиферативно, предотвращая рестеноз в коронарных артериях после баллонной ангиопластики. Сиролимус в составе полимерного покрытия контролируемо высвобождается во время периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований показали, что у пациентов, в стентах которых содержался Сиролимус, наблюдаются более низкие уровни рестеноза, по сравнению с пациентами с обычными металлическими стентами. Компания Cordis, подразделение Johnson&Johnson, занималась выпуском коронарных стентов, содержащих Сиролимус, под торговым наименованием Cypher. Однако высказывались опасения по поводу того, что такие стенты могут повышать риск тромбоза сосудов.

Дополнительная информация для пациентов

Сегодня неизвестно, способна ли мазь влиять на чувствительность кожи к ультрафиолету. По этой причине специалисты дают рекомендацию пациентам – в период лечения избегать воздействия солнечных лучей, не посещать солярии. Все эти меры считаются профилактикой фотокарциногенеза (рака кожи). Также ни в коем случае нельзя наносить мазь «Такропик» на те участки, которые рассматриваются как предзлокачественные и злокачественные. При игнорировании этой рекомендации повышается вероятность развития рака кожи.

Еще важно знать, что:

1. Мазь не должна попадать в глаза. В противном случае их нужно незамедлительно промыть водой.
2. При наружном применении случаи передозировки не фиксировались.
3. При попадании лекарства внутрь нужно вызвать скорую помощь. До приезда специалистов нельзя вызывать рвоту, промывать желудок. Больной нуждается в таких мерах, как наблюдение за общим состоянием, контроль жизненно важных функций организма.
4. Не исследовалось влияние мази «Такропик» на способность управлять различными механизмами, транспортными средствами. Однако можно предположить, что никакого отрицательного воздействия лекарство не оказывает, ведь оно применяется наружно.
5. После использования мази «Такропик» (как и после применения любого другого местного лекарства) нужно тщательно промывать руки. Исключениями являются те случаи, когда лекарство наносится на руки в лечебных целях.

Эффективность

В III фазе международного трехстороннего исследования 626 пациентов, ранее не проходивших лечения, с плохим прогнозом заболевания, сравнивались темсиролимус, интерферон-α и сочетание обоих препаратов. В группе, получавшей темсиролимус, наблюдалось значительное увеличение средней продолжительности жизни (10,9 месяцев) по сравнению с группой интерферона-α (7,3 месяца) и группе комбинированного лечения (8,4 месяца). Для того, чтобы определить роль темсиролимуса в первой линии лечения больных с более благоприятным прогнозом, а также возможности объединения его с другими целевыми средствами и в качестве последовательной терапии с сунитинибом или сорафенибом, необходимы дальнейшие исследования.

Использование Пимекролимуса и Такролимуса (Протопик и Элидел) во время грудного вскармливания

В ходе клинических исследований было установлено, что после нанесения на кожу кремов или мазей с Такролимусом небольшое количество этого вещества попадает в кровь женщины и в грудное молоко.

Попадает ли Пимекролимус в грудное молоко неизвестно.

В связи с этим, специалисты считают, что лечение этим лекарством может представлять определенную угрозу для здоровья грудного ребенка и не рекомендуют использовать его во время грудного вскармливания.

Особенно важно не использовать это лекарство на участках кожи, с которыми может контактировать кожа или рот ребенка (например, на груди или на сосках)

Особые указания

Повторимся, что «Рапамун», так же, как и его дженерик, применяют только под наблюдением специалиста. В силу того, что в медицине нет достаточного опыта применения данного средства у детей и подростков, рекомендовать его для них нельзя. То же относится и к больным с печеночным или легочным трансплантатом. 

В результате приема препарата «Рапамун» у пациента может развиться лимфома или злокачественные заболевания кожи, поэтому ему следует ограничить воздействие на тело солнечных лучей и УФ-излучения. Для этого применяют защитную одежду или средства от загара.

Во время применения описываемого средства нельзя применять живые вакцины для профилактики заражений.

Кроме того, больному в процессе лечения необходим контроль количества липидов в крови. А у пациентов с диагностированной гиперлипидемией перед назначением следует учесть соотношение пользы и риска от приема препарата «Рапамун».

Лекарственное взаимодействие

Поскольку такролимус не метаболизируется в коже, вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий в коже исключается.

Учитывая минимальную системную абсорбцию такролимуса, взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 (например, дилтиаземом, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином) маловероятно, однако полностью не может быть исключено у пациентов с эритродермией и/или обширными участками поражения.

Влияние Такропика на вакцинацию не изучалось. Тем не менее имеется потенциальный риск снижения ее эффективности, поэтому вводить вакцину рекомендуется до начала лечения такролимусом или через 14 дней после его отмены, в случае применения живой аттенуированной вакцины – через 28 дней.

Такропик, применяемый во время введения конъюгированной вакцины против Neisseria meningitidis серотипа C, у детей 2–11 лет не оказывал влияния на первичный иммунный ответ и формирование иммунной памяти, гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Возможность применения Такропика одновременно с другими наружными препаратами, иммунодепрессантами и системными глюкокортикостероидами не изучалась.

Рак

Антипролиферативное действие Сиролимуса может играть определенную роль в лечении рака. Было показано, что Сиролимус ингибирует прогрессирование кожной саркомы Капоши у пациентов, перенесших почечную трансплантацию. В настоящее время проводятся испытания других ингибиторов МТор, таких, как Темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), при раке, например, при глиобластоме мозга и лимфоме из клеток зоны мантии. Однако эти препараты создают повышенный риск смертности у больных раком, по сравнению с препаратами из контрольной группы. Было показано, что комбинированный прием доксорубицина и Сиролимуса вызывает ремиссию AKT-положительных лимфом у мышей. Сигнализация Akt повышает выживаемость клеток в Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксическое воздействие препаратов химиотерапии, таких, как Доксорубицин или Циклофосфамид. Сиролимус блокирует сигнализацию Akt, поэтому клетки теряют резистентность к химиотерапии. Bcl-2-положительные лимфомы продемонстрировали полную устойчивость к терапии; лимфомы, экспрессирующие уIF4E, не чувствительны к Сиролимусу.

Побочные эффекты Рапамицина

Легочная токсичность

Легочная токсичность является серьезным осложнением, связанным с приемом Сиролимуса, особенно в случае пересадки легких. Механизм интерстициальной пневмонии, вызванной Сиролимусом и другими макролидами — ингибиторами MTOR, неясен, и может не иметь ничего общего с путем MTOR. Развитие интерстициальных легочных заболеваний не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с первичным основным заболеванием легких.

Риск развития рака

Как и все иммуносупрессивные препараты, Сиролимус, теоретически, может снижать противоопухолевую активность организма и способствовать развитию некоторых видов рака, что могло бы быть остановлено естественным путем. У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, риск развития рака возрастает в 10-100 раз. Как показывает опыт, после 70 месяцев лечения ингибиторами кальциневрина, приблизительно у 10% реципиентов цельных органов развиваются кожные опухоли и лимфомы. Тем не менее, данные по поводу ингибиторов кальциневрина против Сиролимуса и процессов, связанных с УФ-индуцированным канцерогенезом, таких, как репарация ДНК, экспрессия p53 и ММР, в результате различных биохимических механизмов, являются довольно противоречивыми. Люди, проходящие противораковое лечение в настоящее время или в прошлом, имеют повышенный риск прогрессирования опухоли и рецидива, чем пациенты с неповрежденной иммунной системой

Эти общие соображения говорят о необходимости соблюдения осторожности в изучении потенциального действия Сиролимуса по борьбе с раком. Тем не менее, множество исследований показывают, что при правильном расчете дозы, Сиролимус может усиливать иммунный ответ на опухоль или иным образом способствовать регрессии опухоли в клинических испытаниях

У некоторых пациентов после трансплантации Сиролимус вызывал снижение риска развития рака.

Симптомы, близкие к диабету

Сиролимус ингибирует комплекс протеинкиназы, известный как mTORC1, что опосредует большинство полезных эффектов препарата (в том числе увеличение срока жизни в исследованиях на животных). Сиролимус действует также на связанный комплекс, известный как mTORC2. Нарушение mTORC2 вызывает развитие симптомов, близких к диабету, таких, как снижение толерантности к глюкозе и развитие чувствительности к инсулину.

Биосинтез Рапамицина

Биосинтез Рапамициновой коры осуществляется поликетидной синтазой типа I (ПКС) в сочетании с нерибосомной пептидной синтетазой (НРПС). Области, ответственные за биосинтез линейного поликетида Рапамицина, организованы в три мультифермента, RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей. Эти три мультифермента организованы так, что первые четыре модуля удлинения поликетидной цепи находятся в RapA, следующие шесть модулей продолжения удлинения — в RapB, а четыре последних модуля, завершающие биосинтез линейного поликетида, находятся в RapC. Затем линейный поликетид модифицируется NRPS, RapР, который соединяет L- пипеколат с терминальным концом поликетида, а затем, в результате циклизации молекулы, создается свободный продукт, преРапамицин. Затем макроцикл ядра, препапамицин, модифицируется дополнительными пятью ферментами, что приводит к созданию конечного продукта, Рапамицина. Во-первых, макроцикл ядра модифицируется при помощи RAPI, SAM -зависимой О-метилтрансферазы (МТазы), которая O- метилируется на C39. Затем карбонил устанавливается в положение С9 при помощи RapJ, монооксигеназ цитохрома Р-450. Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует на C16. Наконец, RapN, другой Р-450, устанавливает гидроксил в положение C27 сразу после O- метилирования при помощи Rap Q, другой МТазы, на C27, создавая Рапамицин. Были идентифицированы биосинтетические гены, ответственные за синтез Рапамицина. Три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ОРС), обозначенные как rapA, rapB и rapC, кодируют три очень больших и сложных мультифермента, RapA, RapB и RapC, соответственно. Ген rapL был создан для кодирования NAD+ зависимой лизин-циклоамидазы, которая преобразует L-лизин в L-пипеколиновую кислоту для включения в конец поликетида. Ген rapР, который встроен между PKS генами и последовательно соединен с rapC, кодирует дополнительный фермент, NPRS, ответственный за включение L-пипеколиновой кислоты, окончание цепи и циклизацию преРапамицина. Кроме того, гены rapI, rapJ, rapM, rapN, rapO и rapQ были определены в качестве кодирующих для создания ферментов, изменяющих макроциклическую кору, создавая Рапамицин. Наконец, rapG и rapH кодируют ферменты, оказывающие положительную регуляторную роль в подготовке Рапамицина путем контролирования экспрессии гена Рапамицина PKS. Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается с воздействия загрузочного домена с пусковой единицей, 4,5 -дигидроксоциклогекс-1-ен-карбоновой кислотой, которую получают через шикиматный путь. Интересно, что кольцо циклогексана в пусковой единице уменьшается при переходе на модуль 1. Пусковая единица затем модифицируется в ряде конденсаций Кляйзена с субстратами малонила или метилмалонила, которые прикрепляются к ацильному белку-носителю и расширяют поликетид при помощи двух атомов углерода каждый. После каждой последующей конденсации, растущий поликетид в дальнейшем модифицируется в соответствии с ферментативными доменами, которые восстанавливают и обезвоживают его, обеспечивая тем самым разнообразие функциональных возможностей Рапамицина. После создания линейного поликетида, L-пипеколиновая кислота, которая синтезируется при помощи лизин циклоамидазы из L-лизина, добавляется в терминальное кольцо поликетида при помощи NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, создавая препарамицин, первый свободный от ферментов продукт. Макроциклическая кора затем настраивается рядом пост-PKS ферментов через метилирование при помощи нескольких MTas и окислением Р-450, создавая Рапамицин.

ЭВЕРОЛИМУС: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда — сыпь.

Прочие: часто — отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).

Особые указания

Терапию должен проводить врач, имеющий соответствующий опыт в трансплантологии.

При выборе режима дозирования сиролимуса следует учитывать его концентрацию в крови, а также клинические симптомы, результаты гистологического исследования и лабораторные данные.

Не рекомендуется применять одновременно с сильными индукторами (в т.ч. с рифампицином, рифабутин) или ингибиторами (например кетоконазол) системы цитохрома CYP3A4, за исключением случаев, когда польза от проводимой терапии превышает риск, связанный с возможным взаимодействием.

Для оптимизации терапии у всех пациентов требуется контроль концентрации сиролимуса в крови у всех больных.

Концентрации сиролимуса в цельной крови особенно тщательно следует определять у пациентов с печеночной недостаточностью, при одновременном назначении сильных индукторов или ингибиторов микросомального окисления, а также после окончания их приема, при изменении режима дозирования сиролимуса, при снижении дозы или отмене циклоспорина.

Чтобы свести к минимуму колебания концентрации, сиролимус необходимо принимать в одно и то же время (через 4 ч после приема циклоспорина) либо с пищей, либо между ее приемами.

После проведения комбинированной терапии при отмене циклоспорина требуется коррекция режима дозирования сиролимуса.

Иммунодепрессия повышает восприимчивость к инфекциям (включая оппортунистические инфекции и сепсис, приводящие к летальному исходу), может обусловливать развитие злокачественных заболеваний (в т.ч. лимфомы), особенно кожи (воздействие солнечного света и УФ-излучения должно быть ограничено за счет применения защитной одежды и использования средств для загара с высокой степенью защиты).

У пациентов, не получавших противомикробную профилактику, были описаны случаи возникновения пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii (профилактику следует проводить в течение первых 12 мес после трансплантации).

Профилактику ЦМВ-инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации (особенно у пациентов с повышенным риском ее развития).

В период лечения необходим контроль концентрации липидов в крови (назначение сиролимуса сопровождается повышением холестерина и ТГ в сыворотке крови, что может потребовать лекарственной коррекции). а также с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией Следует оценить соотношение пользы и риска перед началом лечения сиролимусом у пациентов с установленной гиперлипидемией. Необходимо оценивать целесообразность продолжения терапии сиролимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.

При комбинированной терапии с циклоспорином необходимо контролировать функции почек (у пациентов с гиперкреатининемией требуется соответствующая коррекция терапии).

При одновременном назначении с другими лекарственными средствами, обладающими нефротоксичностью, требуется осторожность. У пациентов, получавших циклоспорин и сиролимус более 3 мес, отмечалась более высокая концентрация сывороточного креатинина и низкий КК, чем у больных, получавших циклоспорин в сочетании с азатиоприном (после успешной отмены циклоспорина отмечалась более низкая концентрация креатинина и высокий КК в сравнении с больными, продолжавшими получать циклоспорин)

Не рекомендуется проводить комбинированную терапию сиролимусом и циклоспорином более 3 месяцев

У пациентов, получавших циклоспорин и сиролимус более 3 мес, отмечалась более высокая концентрация сывороточного креатинина и низкий КК, чем у больных, получавших циклоспорин в сочетании с азатиоприном (после успешной отмены циклоспорина отмечалась более низкая концентрация креатинина и высокий КК в сравнении с больными, продолжавшими получать циклоспорин). Не рекомендуется проводить комбинированную терапию сиролимусом и циклоспорином более 3 месяцев