Товиаз (toviaz)

Передозировка

При передозировке фезотеродина, как и прочих М-холиноблокаторов, возможно развитие тяжелых антихолинергических эффектов. В клинических исследованиях безопасность препарата подтверждена при применении в суточных дозах до 28 мг.

В случае приема чрезмерной дозы Товиаза рекомендуется промывание желудка, прием активированного угля, проведение симптоматической терапии, коррекция интервала QT, мониторинг электрокардиограммы.

При тяжелых центральных антихолинергических эффектах (например, выраженном возбуждении или галлюцинациях) показано назначение физостигмина. При резко выраженном возбуждении и судорогах назначают бензодиазепины, при тахикардии – бета-блокаторы, при мидриазе – глазные капли, содержащие пилокарпин. В случае развития дыхательной недостаточности проводят искусственную вентиляцию легких, при задержке мочи – катетеризацию мочевого пузыря.

Особые указания

До назначения Товиаза следует провести обследование, чтобы исключить органические причины симптоматики. Также необходимо оценить наличие других возможных причин учащенного мочеиспускания (например, заболевания почек или проведение терапии по поводу сердечной недостаточности). При выявлении инфекций мочевыводящих путей проводят соответствующую антибактериальную терапию.

Сообщалось о развитии ангионевротического отека на фоне применения фезотеродина, в т. ч. непосредственно после приема первой дозы. В этом случае Товиаз отменяют и проводят соответствующее лечение.

Эффективность и безопасность Товиаза при нейрогенной гиперактивности детрузора до настоящего времени не установлены.

Во время лечения необходимо мониторировать состояние пациентов на предмет развития антихолинергических эффектов со стороны центральной нервной системы, особенно на начальном этапе терапии и в период увеличения дозы. При появлении подобных эффектов требуется снижение дозы Товиаза или его полная отмена.

У пациентов с клинически значимым сужением выхода из мочевого пузыря имеется повышенный риск задержки мочи.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В связи с вероятностью развития побочных эффектов, которые могут снижать скорость реакций и влиять на концентрацию внимания (например, головокружения, сонливости, снижения четкости зрительного восприятия), в период приема Товиаза рекомендовано соблюдать меры предосторожности

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фезотеродин является конкурентным специфическим антагонистом мускариновых рецепторов. Попадая в организм, быстро и интенсивно гидролизируется неспецифичными эстеразами плазмы крови до 5-гидроксиметилового производного, являющегося основным фармакологически активным метаболитом, который определяет активность фезотеродина.

Препарат снижает количество мочеиспусканий и эпизодов императивного недержания мочи, а также увеличивает средний объем при мочеиспускании.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря вызывает сокращение детрузора. Фезотеродин подавляет эти рецепторы в мочевом пузыре. Предполагается, что именно этот механизм действия вызывает развитие соответствующих фармакологических эффектов.

В терапевтических дозах фезотеродин увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора, также он способствует увеличению емкости мочевого пузыря. Эти эффекты пропорциональны дозе Товиаза.

Товиаз не влияет на интервал QT на электрокардиограмме.

Фармакокинетика

Поскольку фезотеродин подвергается быстрому и интенсивному гидролизу неспецифичными эстеразами, в плазме крови он не определяется.

Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После приема Товиаза внутрь (однократного или многократного) в диапазоне доз 4–28 мг плазменные концентрации 5-гидроксиметилового производного увеличиваются пропорционально дозе. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается примерно через 5 часов. Терапевтические концентрации достигаются уже после первого приема препарата. Фезотеродин не кумулирует в организме при многократных приемах.

Связь с белками плазмы (преимущественно альбуминами и альфа₁-кислым гликопротеином) активного метаболита составляет приблизительно 50%.

После гидролиза фезотеродина активный метаболит в дальнейшем метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 до карбокси-N-дезизопропилированного, N-дезизопропилированного и карбоксилированного метаболитов, которые не имеют значимой антимускариновой активности.

Средние значения С_mах и AUC (площади под кривой «концентрация – время») активного метаболита примерно в 1,7 и 2,1 раза выше у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами изофермента CYP2D6, по сравнению с быстрыми метаболизаторами.

Препарат выводится в основном (около 70%) через почки: активный метаболит – 16%, карбокси-N-дезизопропилированный метаболит – 18%, карбоксилированный метаболит – 34%, N-дезизопропилированный метаболит – 1%. Примерно 7% экскретируется через кишечник.

Конечный период полувыведения (Т_½) активного метаболита – около 7 ч.

Фармакокинетика Товиаза в особых случаях:

• пожилой возраст и пол: изменения в фармакокинетических параметрах в зависимости от возраста и пола пациента не выявлены, поэтому коррекция режима дозирования не требуется;
• детский возраст: действие препарата у детей не исследовалось;
• функция печени: при нарушениях средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд – Пью) в 1,4 раза увеличивается С_mах, в 2,1 раза – AUC. Фармакокинетика препарата при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась;
• функция почек: при нарушениях легкой и средней степени тяжести [клиренс креатинина (КК) 30–80 мл/мин] в 1,5 раза возрастает С_mах, в 1,8 раза – AUC, при тяжелых нарушениях (КК

Товиаз

7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.7 шт. — блистеры (8) — пачки картонные.

Конкурентный ингибитор м-холинорецепторов. После приема внутрь фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидроксиметил толтеродина, который определяет м-холинолитическую активность фезотеродина.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря индуцирует сокращение детрузора. Фезотеродин ингибирует указанные рецепторы в мочевом пузыре, что, как предполагается, что приводит к развитию соответствующих фармакологических эффектов.

Показано, что клиническое применение фезотеродина увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора и увеличивает емкость мочевого пузыря. Эти эффекты усиливаются пропорционально увеличению дозы.

После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидролиза при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидрокситолтеродина, поэтому фезотеродин не определяется в плазме. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного приема внутрь в дозах от 4 мг до 28 мг, концентрация активного метаболита в плазме возрастает пропорционально дозе. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч.

После многократного приема внутрь кумуляция не наблюдается.

C_max и AUC активного метаболита увеличиваются пропорционально дозе и у лиц с быстрым CYP2D6-метаболизмом значения этих параметров меньше, чем у лиц с медленным CYP2D6-метаболизмом.

Связывание активного метаболита с белками плазмы составляет около 50%, преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. При в/в инфузии активного метаболита V_d в равновесном состоянии составляет 169 л.

Активный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием карбокси-, карбокси-N-дезизопропил- и N-дезизопропилметаболитов двумя главными путями при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не имеет значения для развития м-холинолблокирующей активности фезотеродина.

Конечный T_1/2 составляет составляет приблизительно 7 ч. Выводится с мочой в виде активного метаболита (70%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилметаболита (18%) и N-дезизопропилметаболита (1%), с калом — в небольшом количестве (7%).

Задержка мочи, задержка эвакуации пищи из желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к фезотеродину.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут. В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз/сут.

Не следует превышать дозу 4у мг/сут у пациентов с нарушением функции почек при КК

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой: овальные, двояковыпуклые; в дозировке 4 мг – светло-голубого цвета, с гравировкой «FS» на одной стороне; в дозировке 8 мг – голубого цвета, с гравировкой «FT» на одной стороне; на поперечном разрезе видно ядро белого цвета (7 шт. в блистере, в картонной пачке 2, 3 или 8 блистеров и инструкция по применению Товиаза).

Состав 1 таблетки:

• действующее вещество: фезотеродина фумарат – 4 или 8 мг;
• вспомогательные компоненты: целлактоза-100, глицерил дибегенат или глицерил трибегенат, гипромеллоза (метоцел К4М), гипромеллоза (метоцел К100), тальк, ксилитол;
• пленочная оболочка: дозировка 4 мг – Опадрай светло-голубой II 85G20426 (титана диоксид, поливиниловый спирт, тальк, макрогол-3350, лецитин соевый, индигокармин алюминиевый лак); дозировка 8 мг – Опадрай голубой II 85G20427 (титана диоксид, лецитин соевый, макрогол-3350, поливиниловый спирт, тальк, индигокармин алюминиевый лак).