Селективный активатор витамин-d-рецепторов парикальцитол и его место в лечении хронической болезни почек. обзор литературы

Фармакологическое действие

Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.Кальцитриол — эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.ФармакокинетикаПосле в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается в течение 2 ч, в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.Связывание с белками плазмы высокое — более 99%. У здоровых людей Vd в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, получавших гемодиализ или перитонеальный диализ, Vd парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л.В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% активного вещества выводится через кишечник и 19% почками. При применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг T1/2 парикальцитола у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями почек терминальной стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми людьми.

Фармакокинетика

Всасывание

Парикальцитол хорошо всасывается. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола внутрь в дозе 0.24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляет около 72%, Cmax в плазме крови — 0.63 нг/мл, Тmax — 3 ч, АUC — 5.25 нг×ч/мл. Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, составляет 79% и 86%, соответственно. Исследование влияния пищи у здоровых добровольцев показало, что Cmax и AUC не меняются при приеме парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его приемом натощак. Таким образом, прием парикальцитола в капсулах может осуществляться вне зависимости от приема пищи.

У здоровых добровольцев Cmax и AUC пропорционально возрастают при использовании препарата в дозах от 0.06 до 0.48 мкг/кг. После многократного приема каждый день или 3 раза в неделю постоянная концентрация парикальцитола достигается в течение семи дней, не изменяясь в дальнейшем. Кроме того, при многократном ежедневном приеме препарата у больных хроническими заболеваниями почек 4 стадии, уровень AUC был несколько ниже, чем после однократного приема препарата.

Распределение

Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 0.24 мкг/кг Vd составляет 34 л. Средний Vd парикальцитола у больных хроническими заболеваниями почек 3 стадии после приема 4 мкг препарата, и пациентов с хроническими заболеваниями почек 4 стадии после приема 3 мкг препарата, составляет около 44-46 л.

Метаболизм

После приема внутрь в дозе 0.48 мкг/кг исходный препарат в значительной степени метаболизируется, только 2% от принятой дозы выводится в неизмененном виде через кишечник, в моче исходный препарат не обнаруживается. Приблизительно 70% метаболитов выводится через кишечник и 18% — почками. Системное воздействие обусловлено, в основном, исходным препаратом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Данные исследований in vitro подтверждают, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными ферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой глюкуронизации.

Выведение

Парикальцитол выводится, главным образом, за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний T1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при использовании препарата в дозе от 0.06 до 0.48 мкг/кг. Фармакокинетика парикальцитола в капсулах была исследована у пациентов с хроническими заболеваниями почек 3 и 4 стадии. После приема 4 мкг парикальцитола в капсулах, у больных хроническими заболеваниями почек 3 стадии средний T1/2 препарата составляет 17 ч. Средний T1/2 парикальцитола у пациентов с хроническими заболеваниями почек 4 стадии при его использовании в дозе 3 мкг составляет 20 ч. Степень накопления соответствовала T1/2 и кратности приема препарата. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика парикальцитола при однократном приеме в дозе от 0.06 до 0.48 мкг/кг не зависит от пола.

Фармакокинетика парикальцитола (0.24 мкг/кг) у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами не изменяется. Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетический профиль при приеме парикальцитола в капсулах у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хроническими заболеваниями почек 3 и 4 стадии. Таким образом, никакой специальной коррекции дозы не требуется.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Парикальцитол — это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). В отличие от кальцитриола парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальций- чувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путём ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объём костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и(или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением её метаболизма вследствие хронической болезни почек.

Клиническая эффективность

Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии

Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 91 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13 % пациентов в группе плацебо (р

Хроническая болезнь почек 5 стадии

Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 88 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13 % пациентов в группе плацебо (р

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Земплар (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) изучались в рандомизированном, двойном слепом, плацебо- контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель, которое включало 29 детей в возрасте 5-19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Шесть наиболее молодых пациентов в исследовании, получавших препарат

Земплар (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), были в возрасте 5-12 лет. Начальная доза препарата Земплар (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю, на основании исходной концентрации иПТГ менее 500 пг/мл, или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю на основании исходной концентрации иПТГ ≥ 500 пг/мл, соответственно. Дозу препарата Земплар (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Са х Р. 67 % пациентов, получавших препарат Земплар в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), и 14 % пациентов в группе плацебо завершили исследование. У 60 % пациентов в группе, получавшей препарат Земплар (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30 % по сравнению с исходным значением иПТГ в сравнении с 21 % пациентов в группе плацебо. 71 % пациентов в группе плацебо прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ. Ни у одного из участников в группе, получавшей препарат Земплар (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), или группе плацебо не развилась гиперкальциемия. Данных для пациентов в возрасте до 5 лет не получено.

Передозировка

Случаев передозировки парикальцитола при парентеральном применении не зарегистрировано.

Симптомами передозировки парикальцитола при приеме внутрь (капсулы) являются: гиперкальциемия, гиперкальциурия, гиперфосфатемия и избыточное подавление секреции ПТГ. Проявляется симптоматика в целом аналогично симптоматике передозировки витамином D: слабостью, головной болью, сонливостью, тошнотой/рвотой, сухостью во рту, запором, мышечной болью, болью в костях и в области живота, металлическим привкусом во рту, анорексией, неприятными ощущениями в эпигастрии.

В случае передозировки требуется следить за проявлением признаков и симптомов гиперкальциемии, отслеживая уровень концентрации кальция в крови. И только по необходимости, при клинически значимой гиперкальциемии, следует начать лечение.

Для терапии состояния рекомендуется немедленно:

снизить дозу или прекратить прием парикальцитола;
соблюдать диету с низким содержанием кальция;
прекратить прием пищевых добавок, включающих кальций;
увеличить двигательную активность;
осуществлять контроль водно-электролитного баланса и электрокардиограммы (ЭКГ), что особенно важно для пациентов, принимающих сердечные гликозиды;
проводить гемодиализ или перитонеальный диализ с применением диализата без содержания кальция (по показаниям). Парикальцитол при гемодиализе выводится мало.. После нормализации сывороточной концентрации кальция терапию препаратом Земплар в капсулах можно возобновить, но в меньшей дозе

При стойком или выраженном повышении сывороточной концентрации кальция рекомендуется рассмотреть несколько альтернативных вариантов лечения, включая применение фосфатов, глюкокортикостероидов (ГКС) и препаратов для стимуляции диуреза

После нормализации сывороточной концентрации кальция терапию препаратом Земплар в капсулах можно возобновить, но в меньшей дозе. При стойком или выраженном повышении сывороточной концентрации кальция рекомендуется рассмотреть несколько альтернативных вариантов лечения, включая применение фосфатов, глюкокортикостероидов (ГКС) и препаратов для стимуляции диуреза.

Согласно инструкции, Земплар в форме раствора для в/в введения содержит вспомогательное вещество – пропиленгликоль (30% об.). При введении раствора в высоких дозах наблюдались единичные случаи угнетения центральной нервной системы, лактоацидоза и гемолиза. Развитие данных побочных эффектов при соблюдении режима дозирования не предполагается, поскольку в процессе диализа пропиленгликоль выводится, но риск развития таких побочных реакций необходимо учитывать при передозировке раствора Земплар.

Передозировка

Симптомы: возможны гиперкальциемия, гиперкальциурия и гиперфосфатемия, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с приемом парикальцитола может привести к сходным нарушениям.

Лечение острой случайной передозировки парикальцитола требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявляется через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если препарат уже прошел через желудок, его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Следует определить сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция с мочой и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией

Такой мониторинг имеет очень важное значение для больных, получающих препараты наперстянки. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций и соблюдение диеты с низким содержанием кальция, также показаны при случайной передозировке препарата

С учетом относительно короткой продолжительности действия парикальцитола, упомянутых мер может оказаться достаточно. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких препаратов, как соли фосфорных кислот и ГКС, а также форсированного диуреза.

Побочные действия

Шкала частоты появления побочных реакций: очень часто – ≥ 0,1; часто – 0,01–0,1; нечасто – 0,001–0,01; редко – 0,0001–0,001; крайне редко –

Капсулы

Побочные реакции со стороны органов и систем у пациентов с ХЗП 3–4-й стадии по данным клинических исследований:

• иммунная система: нечасто – гиперчувствительность;
• нервная система: нечасто – головокружение, искажение вкуса (дисгевзия);
• желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): часто – неприятные ощущения в эпигастральной области; нечасто – сухость слизистой ротовой полости, запор;
• кожа и подкожные ткани: часто – сыпь; нечасто – крапивница, кожный зуд;
• костно-мышечная система: нечасто – спазм мышц;
• данные лабораторных и инструментальных исследований: нечасто – отклонение от нормы показателей активности печеночных ферментов.

Побочные реакции со стороны органов и систем у пациентов с ХЗП 5-й стадии по данным клинических исследований:

• обмен веществ: часто – гипокальциемия, гиперкальциемия;
• нервная система: часто – головокружение;
• ЖКТ: часто – снижение аппетита, ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), диарея;
• кожа и подкожная клетчатка: часто – акне;
• молочная железа и половые органы: часто – болезненность молочных желез.

Раствор

Побочные реакции со стороны органов и систем, возможно связанные с применением раствора Земплар:

• инфекции: нечасто – назофарингит, грипп, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, вагинальные инфекции, сепсис;
• система кроветворения: нечасто – анемия, лимфаденопатия, лейкопения;
• иммунная система: нечасто – реакции гиперчувствительности; частота неизвестна – крапивница, отек гортани, ангионевротический отек;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – ощущение сердцебиения, фибрилляция предсердий, повышение/понижение АД, аритмия, остановка сердца;
• эндокринная система: часто – гипопаратиреоз; нечасто – гиперпаратиреоз;
• обмен веществ: часто – гиперфосфатемия, гиперкальциемия; нечасто – гиперкалиемия, гипокальциемия;
• новообразования: нечасто – рак молочной железы;
• нервная система: часто – головная боль, искажение вкуса (дисгевзия); нечасто – головокружение, острые нарушения мозгового кровообращения, гипестезия, парестезия, миоклония, обморок, спутанность сознания, возбуждение, нервозность, двигательное беспокойство, бессонница, транзиторная ишемическая атака, делирий; частота неизвестна – отсутствие ответных реакций на стимулы;
• органы чувств: нечасто – дискомфорт в ушах, глаукома, конъюнктивит; частота неизвестна – гиперемия глаз;
• ЖКТ: часто – запор, диарея, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто – сухость во рту, тошнота/рвота, колит, дискомфорт в эпигастральной области, гастрит, ишемия кишечника, дисфагия, ректальное кровотечение;
• кожа и подкожная клетчатка: часто – зуд; нечасто – сыпь, волдыри, гирсутизм, алопеция, ночная потливость, зудящая сыпь, чувство жжения кожи;
• костно-мышечная система: нечасто – скованность суставов, миалгия, артралгия, подергивания мышц;
• молочная железа и половые органы: нечасто – эректильная дисфункция, болезненность молочных желез;
• данные лабораторных исследований: нечасто – повышение активности аланинаминотрансферазы (ACT), отклонение лабораторных показателей от нормы, увеличение времени кровотечения, снижение массы тела;
• прочие реакции: часто – боль в месте введения препарата, озноб, лихорадка; нечасто – утомляемость, астения, ощущение недомогания, жажда, отеки (в т. ч. периферические), нарушение походки, дискомфорт/боль в груди, кровоподтек в месте инъекции, боль.

Противопоказания

Применение при беременности и лактации

Данные, полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком в малых количествах. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.

При необходимости применения препарата Земплар грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фармакологическое действие

Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Парикальцитол — это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). Парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D в паращитовидной железе без повышения активности рецепторов витамина D в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует рецепторы, чувствительные к кальцию в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает уровни паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Оказывает минимальное воздействие на уровни кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани. Корректируя патологические уровни ПТГ и нормализуя гомеостаз кальция и фосфора, может предотвращать и лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронических заболеваний почек.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания ПТГ, которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол , так же как и парикальцитол — это эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая простату, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для адекватного образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза (диагноз устанавливается, если интактный ПТГ > 70 пг/мл) и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола наблюдалось на ранних стадиях хронической болезни почек. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям сывороточных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости обменных процессов в костной ткани и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной щелочной фосфатазы, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или ликвидировать другие последствия недостаточности витамина D.

ЗЕМПЛАР: ДОЗИРОВКА

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи.

Хронические заболевания почек 3 и 4 стадии

Препарат назначают 1 раз/сут, ежедневно или 3 раза в неделю. В случае применения препарата 3 раза в неделю его необходимо принимать не чаще, чем через день. Средние недельные дозы при использовании препарата каждый день и три раза в неделю не отличаются. Несмотря на то, что режимы дозирования сходны по профилю терапевтического действия, рекомендуется ежедневный прием препарата, поскольку он способствует большей приверженности пациента к лечению и уменьшает риск случайного нарушения режима дозирования.

Стартовая доза

Стартовая доза парикальцитола определяется исходным уровнем интактного ПТГ (иПТГ)

Титрование дозы

Доза должна быть подобрана индивидуально, в зависимости от уровня иПТГ в плазме или сыворотке крови, с учетом данных мониторирования сывороточных уровней кальция и фосфора.

Необходимо тщательно контролировать сывороточные уровни кальция и фосфора после начала приема парикальцитола, в период титрования дозы и при совместном назначении с мощными ингибиторами CYP3А. Если выявляется гиперкальциемия или стабильное повышение произведения кальция и фосфора (Са × Р), доза кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов должна быть снижена, или необходима отмена препаратов. В качестве альтернативного метода возможно снижение дозы парикальцитола или временное прерывание лечения. В случае прерывания лечения, прием препарата следует возобновлять с более низкой дозы, когда сывороточные уровни кальция и произведения Са × Р достигнут целевых значений.

Хронические заболевания почек 5 стадии

Препарат назначают 3 раза в неделю, не чаще, чем через день.

Стартовая доза

Стартовая доза (мкг) определяется из расчета: стартовый уровень иПТГ (в пг/мл)/60.

Титрование дозы

Доза должна быть подобрана индивидуально, в зависимости от уровня иПТГ, сывороточных уровней кальция и фосфора. Предлагается титрование дозы парикальцитола в капсулах по следующей формуле:

Титруемая доза (мкг) = уровень иПТГ (пг/мл) по данным последнего измерения (в пг/мл)/60.

Сывороточные уровни кальция и фосфора должны тщательно контролироваться после начала лечения, в период титрования дозы и при сопутствующем назначении мощных ингибиторов CYP3А. Если отмечается повышение сывороточного уровня кальция или произведения Са × Р, и пациент получает кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, доза последних может быть снижена, или необходима их отмена. Возможно применение не содержащих кальций фосфатсвязывающих препаратов. Если сывороточный уровень кальция > 11 мг/дл или произведение Са × Р > 70 мг2/дл2, доза препарата должна быть снижена и должна составлять на 2-4 мкг меньше, чем рассчитанная в последний раз по формуле иПТГ/60. Если требуется дополнительная коррекция дозы парикальцитола, она может быть снижена, или прием препарата может быть прерван на период, пока эти параметры не нормализуются.

Когда уровень ПТГ приближается к требуемому, может возникнуть необходимость небольшой индивидуальной коррекции дозы для достижения стабильного уровня ПТГ. В ситуациях, когда контроль за уровнем ПТГ, кальция или фосфора проводится реже, чем 1 раз в неделю, возможно использование меньшей стартовой дозы и меньшее изменение дозы при ее титровании.

Средняя доза препарата при его использовании 3 раза в неделю на первой неделе лечения в клинических исследованиях составила 11.2 мкг. В среднем доза препарата при его использовании в клинических исследованиях 3 раза в неделю составила 6.3 мкг. Максимальная безопасная доза в клинических исследованиях составила 32 мкг.

Исходный уровень иПТГДоза приежедневном приемеДоза при приеме 3 раза в неделю*≤ 500 пг/мл1 мкг2 мкг> 500 пг/мл2 мкг4 мкг* Принимать не чаще, чем через деньУровень иПТГ по сравнению с исходнымДоза Земплара (в капс.)Изменение дозы с интервалом 2-4 неделиПри ежедневномприемеПри приеме 3 раза в неделю1Тот же или увеличилсяУвеличить1 мкг2 мкгСнизился на Оставить прежнейСнизился на > 60%Снизить21 мкг2 мкгиПТГ Снизить21 мкг2 мкг1 — принимать не чаще, чем через день.2 — если пациент получает препарат в минимальной дозе ежедневно или 3 раза в неделю, и требуется снижение дозы, возможно уменьшение частоты приема препарата.