Дорипенем (doripenem)

Побочное действие

При применении дорипенему возможны следующие побочные эффекты:

• Аллергические реакции — часто (1-10%) высыпания на коже, зуд кожи; нечасто (0,1-1%) анафилактический шок, синдром Лайелла, синдром Стiвенса-Джонсона.
• Со стороны пищеварительной системы — часто (1-10%) тошнота, диарея, кандидоз ротовой полости; нечасто (0,1-1%) псевдомембранозный колит.
• Со стороны нервной системы — очень часто (более 10%) головная боль нечасто (0,1-1%) судороги.
• Со стороны мочеполовой системы — часто (1-10%) кандидоз вульвы.
• Изменения в лабораторных анализах — часто (1-10%) повышение уровня активности аминотрансфераз в крови нечасто (0,1-1%) тромбоцитопения, нейтропения.
• Местные реакции — часто (1-10%) флебит после введения ,.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности — 2 года.

Условия хранения готового раствора: после добавления к порошку дорипенема стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) суспензию можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведением инфузионным раствором.

*После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом суммарное время хранения раствора в холодильнике, время согревания раствора до комнатной температуры и время введения раствора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимое время хранения в холодильнике.

**5% раствор глюкозы не должен использоваться для инфузий длительностью более 1 ч.

РастворительСохранение раствором стабильности при 15-25°CСохранение раствором стабильности при 2-8°C (в холодильнике)Физиологический раствор1272*5% раствор глюкозы**448*

Особые указания

У пациентов, получающих β-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные (вплоть дл летальных) анафилактические реакции. До начала терапии следует тщательно собрать анамнез пациента, особенно сведения о реакциях гиперчувствительности на β-лактамные антибиотики и другие карбапенемы. При возникновении аллергической реакции на дорипенем сразу же прекращают применение Дорипрекса и проводят соответствующие терапевтические мероприятия. Состояние анафилактического шока требует проведения неотложной терапии, в т. ч. введения эпинефрина (прессорных аминов) и глюкокортикостероидов, а также проведения оксигенотерапии, внутривенного введения жидкостей, приема антигистаминных препаратов, и поддержания проходимости дыхательных путей.

Сообщалось о эпизодах развития судорожных припадков во время терапии карбапенемами, в т. ч. дорипенемом. В клинических исследованиях судорожные припадки чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (инсульт либо судорожные припадки в анамнезе), почечной недостаточностью, а также при введении высоких доз > 500 мг.

Вызываемый Clostridium difficile псевдомембранозный колит может возникать при терапии практически всеми антибиотиками в степени от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому в случае диареи следует незамедлительно обратиться к врачу.

Продолжительного лечения Дорипрексом требуется избегать для предотвращения чрезмерного размножения патологических микроорганизмов резистентных к нему.

До начала лечения рекомендуется пройти бактериологическое исследование с отбором соответствующих образцов для выделения возбудителей, их идентификации и определения чувствительности к дорипенему. В случае отсутствия такой возможности эмпирический выбор лекарственных средств проводится на основании местных эпидемиологических данных и структуры чувствительности микроорганизмов на локальном уровне.

У пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, требуется тщательный мониторинг побочных эффектов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Исследования по влиянию дорипенема на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций не проводились, но, учитывая наличие побочных эффектов со стороны нервной системы и профиль безопасности Дорипрекса, необходимо обратить внимание на возможность влияния препарата на эти функции

Фармакологические свойства

Дорипенем — синтетический антибиотик широкого спектра действия из группы карбапенемов. Препарат обладает бактерицидным действием, обусловленную нарушением синтеза клеточной стенки бактерий. К дорипенему чувствительны такие микроорганизмы: стафилококки, стрептококки, клебсиелла, сальмонеллы, шиґелы, Pseudomonas spp., Escherichia coli, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Bacteroides spp., Haemophilus influenzae, клостридии, Prevotella, пептостептококы. К препарату чувствительны метициллин стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophila, Burkholderia sepacia, вирусы, хламидии, риккетсии, грибки. Дорипенем является наиболее активным антибиотиком из группы карбапенемов против Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика

Дорипенем быстро распределяется в организме после внутривенного введения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 30 минут после введения. Препарат создает высокие концентрации в большинстве тканей и жидкостей организма. Дорипенем хорошо проникает в ретроперитонеальную жидкость, матку, простату, желчный пузырь, создает высокую концентрацию в моче. Нет данных за проникновение дорипенему через гематоэнцефалический барьер. Препарат проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Дорипенем частично метаболизируется в почках ферментом дегидропептидазы И. Выводится из организма препарат почками, преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения антибиотика составляет 1:00, у больных с нарушением функции почек это время может расти.

Передозировка

При внутривенном капельном введении дорипенема в дозе 2 г каждые 8 часов на протяжении 10–14 дней отмечались случаи образования папуло-эритематозной сыпи, которая проходила спустя 10 дней после прекращения терапии.

При передозировке введение Дорипрекса требуется прекратить и проводить поддерживающее лечение до полного выведения его из организма почками. Терапия состояния – симптоматическая, заключается в наблюдении за клиническим состоянием больного и мониторинге основных физиологических показателей. Выводится дорипенем из организма посредством гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии, но достаточной информации о эффективности применения этих методов в настоящее время не имеется.

ДОРИПРЕКС: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Определение частоты нежелательных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль.

Дерматологические реакции: часто — зуд, сыпь.

Аллергические реакции: иногда — анафилактический шок.

Прочие: часто — кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.

В период пострегистрационного применения

Со стороны системы кроветворения: иногда — нейтропения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Невозможно установить относительную частоту этих реакций в связи с тем, что врачи при сообщении о данных побочных эффектах не указывали число пациентов, получавших дорипенем.

Лекарственное взаимодействие

Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и T1/2 из плазмы — на 53%. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и Дорипекс.

Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются данной ферментной системой. По результатам исследований in vitro, дорипенем не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (значение AUC уменьшалось на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

Фармацевтическая совместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением стерильной воды д/и, 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5% раствора глюкозы.

Фармакокинетика

Концентрации дорипенема в плазме: средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после 1 в/в инфузии в течение 1 и 4 ч 500 мг и 1 в/в инфузии в течение 4 ч 1 г показаны ниже в таблице.

Таблица

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозировки

Фармакокинетика дорипенема

Cmax и AUC считается линейной в дозовом диапазоне 500 мг — 1 г при в/в инфузии в течение 1 или 4 ч. У пациентов с правильной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч в течении 7–10 дней.

Распределение: средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем нормально проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, в частности в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию.

Метаболизм: биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит происходит как правило под влиянием дегидропептидазы-1. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под влиянием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ).

Выведение: дорипенем элиминируется как правило почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный Т1/2 дорипенема из плазмы составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен где-то 15,9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10,3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых, получивших 1 дозу (500 мг) дорипенема, 71% дозировки обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% — в виде метаболита с открытым кольцом соответственно. После введения молодым здоровым взрослым 1 дозировки (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Пациенты с почечной недостаточностью: после введения 1 дозировки (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (Cl креатинина 51–79 мл/мин), умеренно выраженной (Cl креатинина 31–50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина ≤30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличилась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с правильной функцией почек (Cl креатинина ≥80 мл/мин).

Дозу дорипенема надлежит снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени: в настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.

Пожилые пациенты: по сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями Cl креатинина. У пожилых пациентов с правильной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не необходимо.

Половые различия: у женщин AUC дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам предлогается вводить одинаковые дозировки дорипенема.

Расовая принадлежность: при использовании данного лекарства среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не предлогается.

Показания к применению

Дорипенем применяется при тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами: госпитальные пневмонии (включая связанные с искусственной вентиляцией легких), осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей. Согласно новым оговорок, опубликованных FDA в 2014 году, дорипенем не рекомендован для лечения госпитальных пневмоний в связи с повышенным риском смертности по сравнению с другими карбапенемами. Дорипенем считается и дальше эффективным для лечения интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей.

Фармакологическое действие

Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают инактивацию препарата мутантными или приобретенными (ПСБ) ферментами, гидролизующими карбапенемы, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выброс дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии; исключение составляют относительно редкие β-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень важно наличие информации о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что целесообразность применения конкретного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); аэробных грамотрицательных бактерий: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Shigella spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Suterella wadsworthia.

К препарату устойчивы аэробные грамположительные бактерии: cтафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность могут иметь и Burkholderia cepacia.

*виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.

Инструкция по применению Дорипрекса: способ и дозировка

Дорипрекс вводится в виде внутривенных инфузий.

Рекомендованное дозирование:

• внутрибольничная пневмония, в т. ч. связанная с ИВЛ: каждые 8 ч по 500 мг, продолжительность инфузии 1 или 4 час1; продолжительность курса – 7–14 дней2;
• осложненные инфекции мочевыделительной системы, в т. ч. пиелонефрит: каждые 8 ч по 500 мг, продолжительность инфузии 1 час; продолжительность курса – 10 дней2, 3;
• осложненные интраабдоминальные инфекции: каждые 8 ч по 500 мг, продолжительность инфузии 1 час; продолжительность курса – 5–14 дней2, 3.

1 – рекомендуемая продолжительность инфузии при нозокомиальной пневмонии – 1 час; если существует риск инфицирования микроорганизмами менее чувствительными к антибиотику, следует вводить Дорипрекс в течение 4 часов.

2 – общая продолжительность терапии включает возможный переход на прием соответствующих пероральных препаратов после 3-дневного (минимум) парентерального введения Дорипрекса, вызвавшего клиническое улучшение (в случае перехода на пероральные лекарственные формы можно назначать широкого спектра действия пенициллины в сочетании с клавулановой кислотой, фторхинолоны, а также антибиотики любой другой фармакотерапевтической группы).

3 – при инфекциях, осложненных бактериемией продолжительность лечения можно увеличивать до 14 дней.

Приготовление раствора для инфузий в дозе 500 мг:

1. Во флакон с порошком вводят 10 мл стерильной воды для инъекций или физиологического раствора (0,9% раствора NaCl).
2. Проверяют суспензию визуально на наличие видимых посторонних частиц (для прямого введения приготовленная суспензия не используется).
3. С помощью шприца и иголки суспензию добавляют в пакет для инфузионных растворов, содержащий 100 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора NaCl и перемешивают аккуратно до полного растворения.

Чтобы приготовить препарат в дозе 250 мг для введения пациентам с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек из инфузионного пакета с приготовленной дозой 500 мл отбирают 55 мл раствора и утилизируют, оставшийся объем раствора содержит 250 мг дорипенема.

Приготовленную суспензию до ее разведения в инфузионном растворе допускается хранить во флаконе не более 1 часа.

Время стабильности (срок хранения) приготовленного раствора Дорипрекс в зависимости от разбавителя и условий хранения:  

• 0,9% раствор NaCl (физиологический раствор): при комнатной температуре – 12 часов; при температуре 2–8 °С (в холодильнике) – 72 часа;
• 5% раствор глюкозы: при комнатной температуре – 4 часа; при температуре 2–8 °С (в холодильнике) – 24 часа.

Инфузионный раствор после извлечения из холодильника должен быть введен в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. В общей сложности время хранения раствора в холодильнике, согревания его до комнатной температуры и введения пациенту суммарно не должно превышать допустимого времени хранения приготовленного препарата в холодильнике.

Введение Дорипрекса с 5% раствором глюкозы не должно длиться более 1 часа.

Раствор Дорипрекса должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтоватого, различия в цветности на качество продукта не влияют. Перед введением инфузионный раствор проверяют визуально на отсутствие механических примесей и в случае обнаружения последних – отбраковывают.

Неиспользованный раствор и другие отходы, оставшиеся после проведения инфузии следует утилизировать в соответствии с правилами.