Пиперациллин+тазобактам-алкем (piperacillin+tazobactam-alkem)

Противопоказанния:

Гиперчувствительность (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам, др

ингибиторам бета-лактамных антибиотиков), детский возраст (до 2 лет).C осторожностью. Тяжелые кровотечения (в т.ч

в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, ХПН, беременность, период лактации.

Побочные действия:

Диарея (3.8%), рвота (0.4%), тошнота (0.3%), флебит (0.2%), тромбофлебит (0.3%), гиперемия кожи (0.5%), аллергические реакции (в т.ч. крапивница 0.2%, кожный зуд 0.5%, сыпь 0.6%), развитие суперинфекции (0.2%). Менее 0.1%: мультиформная экссудативная эритема, макулопапулезная сыпь, экзема, миастения, галлюцинации, снижение АД, миалгия в области грудной клетки, лихорадочный синдром, гиперемия кожи лица, отеки, повышенная утомляемость, боль и гиперемия в месте введения, кровоточивость. Редко — псевдомембранозный энтероколит. Лабораторные показатели: транзиторная лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения (встречается реже, чем при монотерапии пиперациллином), положительная реакция Кумбса, гипокалиемия, транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ, билирубина, редко — повышение концентрации мочевины и креатинина.Передозировка. Симптомы: возбуждение, судороги. Лечение: симптоматическое, в т.ч. назначение противоэпилептических ЛС (включая диазепам или барбитураты), гемодиализ или перитонеальный диализ.

Способ применения и дозы:

В/в медленно струйно (в течение 3-5 мин) или капельно (в течение не менее 20-30 мин). Средняя суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 12 г пиперациллина и 1.5 г тазобактама: по 2.25 г (2 г пиперациллина и 0.25 г тазобактама) каждые 6 ч или по 4.5 г (4 г пиперациллина и 0.5 г тазобактама) каждые 8 ч. При инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, показано дополнительное назначение аминогликозидов. При ХПН суточные дозы пиперациллина/тазобактама корректируют в зависимости от КК: при КК 20-80 мл/мин — 12 г/1.5 г/сут (по 4 г/0.5 г каждые 8 ч), при КК менее 20 мл/мин — 8 г/1 г/сут (по 4 г/0.5 г каждые 12 ч). Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная доза составляет 8 г пиперациллина и 1 г тазобактама. Поскольку во время гемодиализа 30-50% пиперациллина вымывается через 4 ч, необходимо назначение 1 дополнительной дозы 2 г пиперациллина и 0.25 г тазобактама после каждого сеанса диализа. Курс лечения — обычно 7-10 дней, по показаниям может быть увеличен до 14 дней. Для приготовления раствора для в/в введения в качестве растворителей используют 0.9% раствор NaCl, 5% раствор декстрозы, стерильную воду для инъекций. Для в/в струйного введения флакон, содержащий 2.25 г препарата, разводят в 10 мл одного из вышеуказанных растворов. Для в/в капельного введения флакон, содержащий 2.25 или 4.5 г препарата разводят соответственно в 10 или 20 мл 0.9% раствора NaCl, полученный раствор в дальнейшем растворяют в 50 мл одного из указанных растворов, или в 5% растворе декстрозы в воде, или в смеси 5% раствора декстрозы и 0.9% NaCl.

Особые указания:

Пиперациллин+тазобактам имеет лучшую переносимость и меньшую токсичность по сравнению с тикарциллином, азлоциллином и карбенициллином. У пациентов, имеющих гиперчувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с др. бета-лактамными антибиотиками. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 2 лет не определены. В случае возникновения тяжелой персистирующей диареи необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного энтероколита. В случае возникновения данного осложнения необходимо отменить препарат и назначить перорально тейкопланин или ванкомицин. При длительном лечении необходимо периодически контролировать функцию почек, печени, показатели крови (в т.ч. свертывающей системы). Кратковременное применение высоких доз антибиотиков для лечения гонореи может маскировать или отсрочить симптомы инкубационного периода сифилиса, поэтому перед началом антибактериального лечения больные гонореей должны быть обследованы с целью выявления сифилиса.

Взаимодействие:

Фармацевтически (в одном шприце) несовместим с аминогликозидами, раствором Рингера с лактатом, кровью, кровезаменителями или гидролизатами альбумина. ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают T1/2 и снижают почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, при этом Cmax обоих ЛС в плазме остается неизменной. При одновременном назначении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и др. ЛС, действующими на систему гемостаза, необходим более частый контроль свертывающей системы крови.

Перед применением препарата Тазоцин проконсультируйтесь с врачом!

Фармакологическое действие

Пиперациллина моногидрат (пиперациллин) представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Пиперациллин ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам — сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих β-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. цефалоспоринам III поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата Тазоцина усиливает антимикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него многих бактерий-продуцентов β-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам. Таким образом, Тазоцин сочетает свойства антибиотика широкого спектра действия и ингибитора β-лактамаз.

Тазоцин активен в отношении грамотрицательных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов, Escherichia coli, Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rettgery, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (в т.ч. Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

In vitro была отмечена синергичная активность комбинации пиперациллин/тазобактам и аминогликозидов в отношении мультирезистентных Pseudomonas aeruginosa.

Тазоцин активен в отношении грамположительных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalactiae, Sfreptococcus viridance группы С, группы G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faechtm), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные), Corynebacteria spp., Listeria monоcytogenes, Nocardia spp.

Тазоцин активен в отношении анаэробных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу, таких как Bacteroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptosfreptococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile, Clostridium parfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Ниже приведены минимальные ингибирующие концентрации (MIC)

чувствительныумеренно чувствительныустойчивыEnterobacteriaceae32-64 мг/л> 128 мг/лPseudomonas spp.–> 128 мг/лStaphylococcus spp.–> 16 мг/л* Streptococcus spp.–> 2 мг/лAnaerobes64 мг/л> 128 мг/л

* Уровень распространенности приобретенной резистентности может варьировать в разных географических зонах и периодах времени для отдельных видов.

* Уровень распространенности приобретенной резистентности может варьировать в разных географических зонах и периодах времени для отдельных видов.

Фармакокинетика

Распределение

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. Cmax пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама.

** Окончание 5-минутного введения

Таблица 2. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 30-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама

**Окончание 30-минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 250 г до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение уровней (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина — на связывание тазобактама.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через ГЭБ нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам — в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После назначения однократной и повторных доз Тазоцина здоровым испытуемым T1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина T1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По мере снижения клиренса креатинина T1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин T1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18%о тазобактама выводится в форме его метаболита.

Хотя у пациентов с нарушением функции печени T1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются, корректировки дозы не требуется.

Уровни концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)Дозапиперациллина/тазобактама5** мин30 мин1 ч2 ч3 ч4 ч2 г/250 мг237763813634 г/500 мг3641659237167Уровни концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)Дозапиперациллина/тазобактама5** мин30мин1 ч2 ч3 ч4 ч2 г/250 мг23.48.04.51.70.90.74 г/500 мг34.317.910.84.82.00.9Уровни концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)Дозапиперациллина/тазобактама30** мин1 ч1.5 ч2 ч3 ч4 ч2 г/250 мг134572917524 г/500 мг2981418747167Уровни концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)Дозапиперациллина/тазобактама30** мин1 ч1.5 ч2 ч3 ч4 ч2 г/250 мг14.87.24.22.61.10.74 г/500 мг33.817.311.76.82.81.3

Особенности применения:

Применение при беременности и в период лактации. Беременность. Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.Период лактации. Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. Кормящим женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для вскармливаемого ребенка, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Перед началом лечения Тазоцином следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в том числе, связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение Тазоцина и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.При лечении Тазоцином, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения Тазоцином.Данный препарат содержит 2,79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У больных, страдающих гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения Тазоцином может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Побочные действия:

В таблице перечислены побочные реакции, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совета международных медицинских научных организаций): очень часто — ≥ 10%, часто — ≥ 1% и

Побочные действия

Тошнота, рвота, понос, редко — транзиторное (временное) повышение содержания в крови печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы (ферментов). В отдельных случаях возможно развитие псевдомембранозного колита (кишечной колики, характеризующейся приступами болей в животе и выделением большого количества слизи с калом). Аллергические реакции в виде кожной сыпи, зуда, крапивницы, эритемы (ограниченного покраснения кожи). Редко — снижение гемоглобина, тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), эозинофилия (увеличение числа эозинофилов в крови). У больных, получающих тазоцин, возможна ложноположительная проба Кумбса (исследования, диагносиируюшего аутоиммунные заболевания крови).

Особые указания

Перед началом лечения Тазоцином следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч., связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение Тазоцина и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении Тазоцином, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения Тазоцином.

Данный препарат содержит 2.79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У больных, страдающих гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения Тазоцином может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Особые указания:

Пиперациллин+тазобактам имеет лучшую переносимость и меньшую токсичность по сравнению с тикарциллином, азлоциллином и карбенициллином. У пациентов, имеющих гиперчувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с др. бета-лактамными антибиотиками. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 2 лет не определены. В случае возникновения тяжелой персистирующей диареи необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного энтероколита. В случае возникновения данного осложнения необходимо отменить препарат и назначить перорально тейкопланин или ванкомицин. При длительном лечении необходимо периодически контролировать функцию почек, печени, показатели крови (в т.ч. свертывающей системы). Кратковременное применение высоких доз антибиотиков для лечения гонореи может маскировать или отсрочить симптомы инкубационного периода сифилиса, поэтому перед началом антибактериального лечения больные гонореей должны быть обследованы с целью выявления сифилиса.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Совместное назначение Тазоцина с пробенецидом увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Тазоцином и ванкомицином.Пиперациллин в том числе и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при назначении тобрамицина.Одновременное назначение Тазоцина и векурония бромида может привести к более длительной нервномышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).При одновременном назначении с Тазоцином гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Во время назначения Тазоцина возможен ложно-положительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.Совместное применение с аминогликозидами.При смешивании растворов Тазоцина и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное назначение, растворы Тазоцина и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий, Тазоцин можно вводить с помощью V-образного катетера только с указанными в таблице аминогликозидами:

+Доза аминогликозида зависит от веса, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина).Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами. Тазоцин не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, кроме гентамицина, амикацина и указанных выше растворителей, поскольку нет данных о совместимости.При применении Тазоцина совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно.С учетом химической нестабильности Тазоцина препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.Тазоцин не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.